PhII-onderzoek Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab in Kras/Nras/BRAF Wild-type MSS refractair mCRC

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom, met inoperabele gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte gedocumenteerd in diagnostische beeldvormende onderzoeken.
2. Eerder 1-2 eerdere therapielijnen ontvangen. Proefpersonen die binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie bestaande uit oxaliplatine en een fluoropyrimidine terugvallen, zullen hun adjuvante therapie als één eerdere therapielijn laten tellen.
3. Bevestigd wildtype in KRAS- en NRAS-codons 12, 13, 59, 61, 117 en 146; en BRAF-codon 600, door standaardzorgtesten van tumormonsters. Weefsel dat voor het testen is gebruikt, kan zijn verzameld van de primaire of metastatische locatie.
4. Microsatelliet stabiel zoals gedetecteerd door PCR-gebaseerde assay of CLIA-gecertificeerde sequencing-methodologie zoals Foundation One; of mismatch-reparatie bekwaam zoals gedetecteerd door immunohistochemie die intacte nucleaire kleuring van MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 laat zien
5. Radiografisch meetbare ziekte aanwezig volgens RECIST 1.1
6. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.

8. Bloedtellingen uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie moeten een absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3, bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 en hemoglobine ≥ 9 g/dl hebben.

   *Opmerking: Hematologie en andere laboratoriumparameters die ≤ graad 2 zijn, maar nog steeds voldoen aan de criteria voor deelname aan het onderzoek, zijn toegestaan. Bovendien mogen veranderingen in laboratoriumparameters tijdens de studie niet als bijwerkingen worden beschouwd, tenzij ze voldoen aan de criteria voor dosisaanpassing(en) van de onderzoeksmedicatie zoals uiteengezet in het protocol en/of verergeren ten opzichte van de uitgangswaarde tijdens de therapie.

9. Leverfunctietesten uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie moeten totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤ 3 x ULN en albumine ≥ 2,5 g/dl hebben.
10. Serumcreatinine uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie moet ≤ 1,5 x ULN zijn, of een berekende creatinineklaring hebben (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule in bijlage 11.3) van ≥ 50 ml/minuut.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 24 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om 2 methoden van effectieve anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele seks gedurende de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd zijn vrouwen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of die langer dan 1 jaar niet menstruerend zijn geweest.
12. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. dubbele barrièremethode: condoom plus zaaddodend middel) vanaf de eerste dosis onderzoekstherapie tot 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling .
13. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
14. Er moet voldoende gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar zijn bij baseline om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek. Als er geen of onvoldoende archiefmateriaal beschikbaar is, moet de proefpersoon toestemming geven voor het ondergaan van een verplichte biopsie bij baseline om aan het onderzoek deel te nemen.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met een antilichaam gericht tegen EGFR, waaronder cetuximab of panitumumab.
2. Eerdere behandeling met een antilichaam gericht op immuuncontrolepunten, waaronder CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 of CD137.
3. Bekende onbehandelde hersenmetastasen of hersenmetastasen behandeld binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.
4. Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
5. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals- of blaaskanker, of andere kanker waarvoor de patiënt al ten minste vijf jaar ziektevrij is.
6. Behandeling binnen 21 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel met enige andere chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, vaccintherapie of onderzoeksbehandeling voor de behandeling van maligniteit, of het niet herstellen van bijwerkingen van eerdere therapieën die meer dan 4 weken voorafgaand aan het onderzoek zijn toegediend Dag 1. Alle toxiciteiten van eerdere therapieën moeten ≤ Graad 1 zijn (of ≤ Graad 2 voor alopecia of perifere neuropathie). Voorafgaande systemische behandeling in adjuvante setting is toegestaan. Zie opmerking hierboven onder opname 3.1.8
7. Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische aandoening (afgezien van maligniteitsuitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
8. Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan om binnen 6 maanden na het einde van de behandeling zwanger te worden. (OPMERKING: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
9. Voorgeschiedenis van orgaantransplantaat of andere voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, of systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Het niet kunnen of willen voldoen aan studie- en/of vervolgeisen.
11. Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met klinisch significante vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
12. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan.
14. Actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden (bijvoorbeeld met ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van bronchusverwijders, lokale steroïde-injecties of geïnhaleerde of lokale steroïden nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
15. Actieve infectie die intraveneuze systemische therapie vereist.