PhII-koe Panitumumabi, Nivolumabi, Ipilimumabi Kras/Nras/BRAF Villityypin MSS Refractory mCRC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kolorektaalinen adenokarsinooma, jonka metastaattinen tai paikallisesti edennyt sairaus on dokumentoitu diagnostisissa kuvantamistutkimuksissa.
2. Aiemmin saanut 1-2 aiempaa hoitolinjaa. Potilaiden, jotka uusiutuvat 6 kuukauden sisällä oksaliplatiinista ja fluoripyrimidiinistä koostuvan adjuvanttikemoterapian jälkeen, heidän adjuvanttihoitonsa lasketaan yhdeksi aikaisemmaksi hoitolinjaksi.
3. Vahvistettu villityyppi KRAS- ja NRAS-kodoneissa 12, 13, 59, 61, 117 ja 146; ja BRAF-kodoni 600 kasvainnäytteen hoitotestillä. Testaukseen käytetty kudos on saatettu kerätä ensisijaisesta tai metastaattisesta paikasta.
4. Mikrosatelliittistabiili havaittuna PCR-pohjaisella määrityksellä tai CLIA-sertifioidulla sekvensointimenetelmällä, kuten Foundation One; tai epäyhteensopivuuden korjaaminen taitava immunohistokemian perusteella, mikä osoittaa MLH1:n, MSH2:n, MSH6:n ja PMS2:n ehjän tuman värjäytymisen
5. RECIST:n mukaan esiintyvä radiografisesti mitattavissa oleva sairaus 1.1
6. Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.

8. Kolmen viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista suoritettujen veriarvojen absoluuttisen neutrofiilimäärän on oltava ≥ 1 500/mm3, verihiutalemäärän ≥ 100 000/mm3 ja hemoglobiinin ≥ 9 g/dl.

   *Huomautus: Hematologiset ja muut laboratorioparametrit, jotka ovat ≤ luokkaa 2, mutta silti täyttävät tutkimukseen pääsyn kriteerit, ovat sallittuja. Lisäksi laboratorioparametrien muutoksia tutkimuksen aikana ei pitäisi pitää haittatapahtumina, elleivät ne täytä tutkimussuunnitelman mukaisia ​​tutkimuslääkityksen annoksen muuttamisen kriteerejä ja/tai pahenevat lähtötasosta hoidon aikana.

9. Kolmen viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista suoritetuissa maksan toimintakokeissa kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), alaniiniaminotransferaasin ja aspartaattiaminotransferaasin ≤ 3 x ULN ja albumiinin ≥ 2,5 g/dl.
10. Kolmen viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista mitatun seerumin kreatiniiniarvon on oltava ≤ 1,5 x ULN tai sen lasketun kreatiniinipuhdistuman (liitteen 11.3 Cockcroft-Gault-kaavan mukaan) on oltava ≥ 50 ml/minuutti.
11. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen ensimmäisen annoksen tutkimuslääkitystä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättymään heteroseksuaalisesta seksistä koko hoitojakson ajan ja 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevat naiset ovat naisia, joita ei ole steriloitu kirurgisesti (joille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoteen.
12. Miespuolisilla koehenkilöillä, joilla on naispuolisia kumppaneita, on täytynyt olla aiemmin vasektomia tai heidän on täytynyt käyttää riittävää ehkäisymenetelmää (ts. kaksoisestemenetelmä: kondomi ja siittiöitä tappava aine) alkaen ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. .
13. Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon perustuvaan suostumukseen tai hankkia erikseen.
14. Riittävä määrä arkistoitua kasvainkudosta on oltava saatavilla lähtötilanteessa, jotta se voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Jos arkistokudosta ei ole saatavilla tai se on riittämätön, potilaan on suostuttava pakolliseen biopsiaan lähtötilanteessa voidakseen osallistua tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito EGFR:ään kohdistuvalla vasta-aineella, mukaan lukien setuksimabi tai panitumumabi.
2. Aiempi hoito immuunijärjestelmän tarkistuspisteisiin kohdistuvalla vasta-aineella, mukaan lukien CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 tai CD137.
3. Tunnettu hoitamaton aivometastaasi tai aivometastaasi, joka on hoidettu 3 kuukauden sisällä ennen osallistumista tähän tutkimukseen.
4. Sillä on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
5. hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka on aktiivinen ja/tai etenevä ja vaatii hoitoa; poikkeuksia ovat tyvisolu- tai okasolu-ihosyöpä, in situ kohdunkaulan tai virtsarakon syöpä tai muu syöpä, josta kohde on ollut taudista vapaa vähintään viisi vuotta.
6. Hoito 21 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta millä tahansa muulla kemoterapialla, immunoterapialla, biologisella terapialla, rokotehoidolla tai tutkimushoidolla pahanlaatuisten kasvainten hoitoon tai kyvyttömyyteen toipua aiempien hoitojen haittavaikutuksista, jotka on annettu yli 4 viikkoa ennen tutkimusta Päivä 1. Kaikkien aikaisempien hoitojen toksisuuden on oltava ≤ astetta 1 (tai ≤ astetta 2 hiustenlähtöön tai perifeeriseen neuropatiaan). Aiempi systeeminen hoito adjuvanttiasennossa on sallittu. Katso huomautus yllä kohdassa 3.1.8
7. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen häiriö (lukuun ottamatta yllä olevaa maligniteettipoikkeusta), psykiatrinen häiriö tai muut tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
8. Raskaana tai imetyksen aikana tai suunnittelet raskautta 6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä. (HUOM: rintamaitoa ei voida säilyttää tulevaa käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana).
9. Elinsiirto tai muu immuunipuutos tai saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
10. Kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa opiskelu- ja/tai seurantavaatimuksia.
11. Mikä tahansa suuri leikkaus, laaja sädehoito, kemoterapia, jossa on kliinisesti merkittävää viivästynyttä toksisuutta, biologinen hoito tai immunoterapia 21 päivän sisällä ennen satunnaistamista ja/tai päivittäinen tai viikoittainen kemoterapia ilman viivästyneen toksisuuden mahdollisuutta 14 päivän aikana ennen satunnaistamista.
12. Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeisiin, jotka ovat kemiallisesti sukua tutkimuslääkkeelle.
13. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV). Koehenkilöt, joilla on laboratoriotodistusta HBV- ja HCV-infektiosta, hyväksytään.
14. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen 3 kuukauden aikana (esimerkiksi sairautta modifioivilla aineilla, kortikosteroideilla tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. Poikkeus tästä säännöstä olisi potilailla, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia. Koehenkilöitä, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden, paikallisten steroidi-injektioiden tai inhaloitavien tai paikallisten steroidien ajoittaista käyttöä, ei suljeta pois tutkimuksesta. Tutkimuksesta ei suljeta pois koehenkilöitä, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla tai Sjogrenin oireyhtymä.
15. Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä systeemistä hoitoa.