Ensayo PhII Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab en Kras/Nras/BRAF MSS de tipo salvaje refractario mCRC

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad metastásica irresecable o localmente avanzada documentada en estudios de diagnóstico por imagen.
2. Previamente recibió 1-2 líneas previas de terapia. Los sujetos que recaen dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante compuesta por oxaliplatino y una fluoropirimidina tendrán su terapia adyuvante contada como una línea de terapia previa.
3. Tipo salvaje confirmado en los codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146 de KRAS y NRAS; y BRAF codón 600, mediante pruebas estándar de atención de muestras de tumores. Es posible que el tejido utilizado para la prueba se haya obtenido del sitio primario o metastásico.
4. Microsatélite estable detectado por ensayo basado en PCR o metodología de secuenciación certificada por CLIA como Foundation One; o reparación de errores de coincidencia detectada por inmunohistoquímica que muestra tinción nuclear intacta de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2
5. Enfermedad radiográficamente medible presente según RECIST 1.1
6. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.

8. Los hemogramas realizados dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio deben tener un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3, plaquetas ≥ 100 000/mm3 y hemoglobina ≥ 9 g/dL.

   *Nota: Se permiten hematología y otros parámetros de laboratorio que sean ≤ grado 2 pero que aún cumplan con los criterios para ingresar al estudio. Además, los cambios en los parámetros de laboratorio durante el estudio no deben considerarse eventos adversos a menos que cumplan con los criterios de modificación de la dosis del medicamento del estudio descritos en el protocolo y/o empeoren desde el inicio durante la terapia.

9. Las pruebas de función hepática realizadas dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben tener bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 3 x ULN y albúmina ≥ 2,5 g/dl.
10. La creatinina sérica realizada dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio debe ser ≤ 1,5 x LSN, o tener una depuración de creatinina calculada (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault proporcionada en el Apéndice 11.3) de ≥ 50 ml/minuto.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos o abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil son mujeres que no han sido esterilizadas quirúrgicamente (se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no han estado libres de menstruaciones durante más de 1 año.
12. Los sujetos masculinos con parejas femeninas deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (es decir, método de doble barrera: condón más agente espermicida) comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio .
13. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
14. Una cantidad adecuada de tejido tumoral de archivo debe estar disponible al inicio del estudio para ser elegible para la inscripción en el estudio. Si el tejido de archivo no está disponible o es inadecuado, entonces el sujeto debe dar su consentimiento para someterse a una biopsia obligatoria al inicio del estudio para poder participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento anterior con un anticuerpo dirigido contra el EGFR, incluidos cetuximab o panitumumab.
2. Tratamiento anterior con un anticuerpo dirigido a puntos de control inmunitarios, incluidos CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 o CD137.
3. Metástasis cerebral no tratada conocida o metástasis cerebral tratada dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en este ensayo.
4. Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
5. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.
6. Tratamiento dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio con cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia con vacunas o tratamiento en investigación para el tratamiento de neoplasias malignas, o falta de recuperación de los efectos adversos de terapias anteriores administradas durante las 4 semanas anteriores al Estudio Día 1. Todas las toxicidades de terapias previas deben ser ≤ Grado 1 (o ≤ Grado 2 para alopecia o neuropatía periférica). Se permite el tratamiento sistémico previo en el entorno adyuvante. Véase la nota anterior en la inclusión 3.1.8
7. Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de malignidad anterior), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
8. Embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento. (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
9. Antecedentes de aloinjerto de órganos u otros antecedentes de inmunodeficiencia, o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento en investigación.
10. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de estudio y/o seguimiento.
11. Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada clínicamente significativa, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores a la aleatorización y/o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
12. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio.
13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada.
14. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses (por ejemplo, con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, inyecciones locales de esteroides o esteroides inhalados o tópicos no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio.
15. Infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.