Prova PhII Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab in Kras/Nras/BRAF MSS wild-type refrattario mCRC

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente, con malattia metastatica non resecabile o localmente avanzata documentata su studi di diagnostica per immagini.
2. Precedentemente ricevuto 1-2 linee di terapia precedenti. I soggetti che ricadono entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante composta da oxaliplatino e fluoropirimidina avranno la loro terapia adiuvante conteggiata come una precedente linea di terapia.
3. Wild-type confermato nei codoni KRAS e NRAS 12, 13, 59, 61, 117 e 146; e BRAF codone 600, mediante test standard di cura del campione tumorale. Il tessuto utilizzato per il test potrebbe essere stato raccolto dal sito primario o metastatico.
4. Microsatellite stabile come rilevato dal test basato sulla PCR o dalla metodologia di sequenziamento certificata CLIA come Foundation One; o riparazione del mismatch abile come rilevato dall'immunoistochimica che mostra una colorazione nucleare intatta di MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2
5. Malattia misurabile radiograficamente presente secondo RECIST 1.1
6. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
7. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

8. La conta ematica eseguita entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio deve avere una conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3 ed emoglobina ≥ 9 g/dL.

   *Nota: l'ematologia e altri parametri di laboratorio che sono ≤ grado 2 ma che soddisfano ancora i criteri per l'ammissione allo studio sono consentiti. Inoltre, le variazioni dei parametri di laboratorio durante lo studio non devono essere considerate eventi avversi a meno che non soddisfino i criteri per la/e modifica/e della dose del farmaco in studio delineati dal protocollo e/o peggiorino rispetto al basale durante la terapia.

9. I test di funzionalità epatica eseguiti entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio devono avere bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 3 x ULN e albumina ≥ 2,5 g/dL.
10. La creatinina sierica eseguita entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio deve essere ≤ 1,5 x ULN o avere una clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault fornita nell'Appendice 11.3) di ≥ 50 ml/minuto.
11. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci o astenersi dal sesso eterosessuale per tutto il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile sono donne che non sono state sterilizzate chirurgicamente (sono state sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono state libere dalle mestruazioni per > 1 anno.
12. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (ad esempio, metodo a doppia barriera: preservativo più agente spermicida) a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio .
13. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
14. Una quantità adeguata di tessuto tumorale d'archivio deve essere disponibile al basale per essere ammissibile all'arruolamento nello studio. Se il tessuto d'archivio non è disponibile o è inadeguato, il soggetto deve acconsentire a sottoporsi a una biopsia obbligatoria al basale per partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Pregresso trattamento con un anticorpo mirato all'EGFR, inclusi cetuximab o panitumumab.
2. Trattamento pregresso con un anticorpo mirato a checkpoint immunitari tra cui CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 o CD137.
3. Metastasi cerebrali note non trattate o metastasi cerebrali trattate entro 3 mesi prima dell'arruolamento in questo studio.
4. Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
5. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è attivo e/o progressivo che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ o altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno cinque anni.
6. Trattamento entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio con qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia vaccinale o trattamento sperimentale per il trattamento di tumori maligni o mancato recupero da effetti avversi di precedenti terapie somministrate nelle 4 settimane precedenti allo Studio Giorno 1. Tutte le tossicità da terapie precedenti devono essere ≤ Grado 1 (o ≤ Grado 2 per alopecia o neuropatia periferica). È consentito un precedente trattamento sistemico in ambito adiuvante. Cfr. la nota sopra all'inclusione 3.1.8
7. Qualsiasi disturbo medico preesistente grave e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
8. Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza entro 6 mesi dalla fine del trattamento. (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
9. - Storia di allotrapianto d'organo o altra storia di immunodeficienza, o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale.
10. Incapacità o riluttanza a soddisfare i requisiti di studio e/o di follow-up.
11. Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata clinicamente significativa, terapia biologica o immunoterapia entro 21 giorni prima della randomizzazione e/o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima della randomizzazione.
12. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al farmaco oggetto dello studio.
13. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata.
14. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi (ad esempio con agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, iniezioni locali di steroidi o steroidi per via inalatoria o topica non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio.
15. Infezione attiva che richiede terapia sistemica endovenosa.