Исследование безопасности и подтверждения концепции внутрипузырного введения DTA-H19 у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря

Это исследование предназначено для оценки безопасности и предварительной эффективности пяти различных доз DTA-H19, введенных в виде шести внутрипузырных вливаний в мочевой пузырь пациентам с поверхностным раком мочевого пузыря [стадии Ta и карцинома in situ (CIS)], у которых внутрипузырная терапия оказалась неэффективной. Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ). Первичным показателем безопасности является максимально переносимая доза (MTD). DTA-H19 представляет собой ДНК-плазмиду, содержащую регуляторные последовательности гена H19, которые управляют экспрессией внутриклеточного токсина [цепь дифтерийного токсина A (DTA)]. Это таргетная терапия, ориентированная на пациента, поскольку экспрессия DTA запускается присутствием факторов транскрипции H19, обнаруженных только в опухоли мочевого пузыря, а не в нормальных клетках мочевого пузыря.

В это исследование будет включено не более 18 пациентов с гистологически подтвержденным Н19-положительным поверхностным раком мочевого пузыря с множественными или рецидивирующими опухолями Та или CIS. Пациенты с любой степенью 3 или любой стадией T1 или выше будут исключены. Это многоцентровое исследование с повышением дозы, в котором после выполнения критериев включения пациенты в пяти группах по 3 пациента в каждой будут получать возрастающие дозы DTA-H19 внутрипузырно в течение семинедельного периода. Лечение будет проводиться еженедельно в течение трех недель, после чего через неделю будет проводиться оценка безопасности и заболевания, а затем будут проводиться еще 3 еженедельных инстилляции. Каждая когорта дозы будет получать одинаковую дозу для всех видов лечения. Когорта первой дозы получит 2 мг плазмиды DTA-H19 на внутрипузырное лечение для всех видов лечения. Следующая группа из 3 пациентов получит 4 мг, следующие 6 мг, следующие 12 мг, а затем группа с последней дозой получит 20 мг плазмидной ДНК DTA-H19. Все дозы будут смешаны с полиэтиленимином (ПЭИ) для повышения эффективности трансдукции. Дозы будут увеличиваться, если ни у одного из первых трех пациентов в группе с предшествующей дозой не возникнет токсичности, ограничивающей дозу (DLT), после первых трех недель внутрипузырного лечения.

Клинические ответы будут оцениваться через 4, 8 и 12 недель после начала лечения. Если на 12-й неделе все еще присутствует маркерное поражение стадии Та, его удаляют с помощью трансуретральной резекции (ТУР). Пациентам, чье заболевание не прогрессирует (т. е. нет новых поражений, увеличение размера маркерного поражения не менее чем на 50%, увеличение стадии или любой степени 3), будет предложено продолжение лечения один раз в месяц и последующее наблюдение в течение до одного года