Sikkerhed og proof of concept-undersøgelse af intravesikal DTA-H19 hos patienter med overfladisk blærekræft

Denne undersøgelse er designet til at vurdere sikkerheden og den foreløbige effektivitet af fem forskellige doser af DTA-H19 givet som seks intravesikale infusioner i blæren hos patienter med overfladisk blærekræft [stadier Ta og carcinoma in situ (CIS)], som har mislykket intravesikal behandling med Bacille Calmette-Guérin (BCG). Det primære sikkerhedsresultatmål er den maksimalt tolererede dosis (MTD). DTA-H19 er et DNA-plasmid, der indeholder H19-genregulatoriske sekvenser, der driver ekspressionen af ​​et intracellulært toksin [difteritoksin A (DTA)-kæde]. Dette er en patientorienteret, målrettet terapi, da DTA-ekspression udløses af tilstedeværelsen af ​​H19-transkriptionsfaktorer, der kun findes i blæretumor og ikke normale blæreceller.

Maksimalt 18 patienter med histologisk bekræftet H19 positiv overfladisk blærecancer med multiple eller tilbagevendende Ta-tumorer eller CIS vil blive inkluderet i denne undersøgelse. Patienter med et hvilket som helst grad 3 eller et hvilket som helst stadie T1 eller højere vil blive udelukket. Dette er et multicenter, dosiseskaleringsstudie, hvor patienter i fem grupper på hver 3 patienter, efter at kriterierne er opfyldt, vil modtage eskalerende doser af DTA-H19 intravesikalt over en periode på syv uger. Behandlinger vil blive givet ugentligt i tre uger efterfulgt en uge senere af sikkerheds- og sygdomsvurderinger, derefter vil der blive udført yderligere 3 ugentlige instillationer. Hver dosiskohorte vil modtage den samme dosis for alle behandlinger. Den første dosiskohorte vil modtage 2 mg DTA-H19-plasmid pr. intravesikal behandling for alle behandlinger. Den næste dosiskohorte på 3 patienter vil modtage 4 mg, den næste 6 mg, de næste 12 mg, og derefter vil den endelige dosiskohorte modtage 20 mg DTA-H19-plasmid-DNA. Alle doser vil blive blandet med polyethylenimin (PEI) for at forbedre transduktionseffektiviteten. Doserne vil blive eskaleret, hvis ingen af ​​de første tre patienter i den foregående dosiskohorte oplever en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) efter de første tre ugentlige intravesikale behandlinger.

Klinisk respons vil blive vurderet 4, 8 og 12 uger efter behandlingsstart. Hvis stadium Ta-markørlæsionen stadig er til stede ved vurderingen i uge 12, vil den blive resekeret ved transurethral resektion (TUR). Patienter, hvis sygdom ikke er udviklet (dvs. ingen nye læsioner, stigning i størrelsen af ​​markørlæsionen med mindst 50 % eller stigning i stadie eller en hvilken som helst grad 3) vil blive tilbudt fortsat én gang månedlig behandling og opfølgning i op til til et år