Sicherheits- und Proof-of-Concept-Studie von intravesikalem DTA-H19 bei Patienten mit oberflächlichem Blasenkrebs

Diese Studie soll die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von fünf verschiedenen Dosen von DTA-H19 bewerten, die als sechs intravesikale Infusionen in die Blase von Patienten mit oberflächlichem Blasenkrebs [Stadien Ta und Carcinoma in situ (CIS)] verabreicht wurden, bei denen die intravesikale Therapie mit fehlgeschlagen ist Bacille Calmette-Guérin (BCG). Das primäre Sicherheitsergebnis ist die maximal tolerierte Dosis (MTD). DTA-H19 ist ein DNA-Plasmid, das regulatorische H19-Gensequenzen enthält, die die Expression eines intrazellulären Toxins [Diphtherie-Toxin A (DTA)-Kette] antreiben. Dies ist eine patientenorientierte, zielgerichtete Therapie, da die DTA-Expression durch das Vorhandensein von H19-Transkriptionsfaktoren ausgelöst wird, die nur in Blasentumoren und nicht in normalen Blasenzellen vorkommen.

Maximal 18 Patienten mit histologisch bestätigtem H19-positivem oberflächlichem Blasenkrebs mit multiplen oder rezidivierenden Tumoren im Stadium Ta oder CIS werden in diese Studie aufgenommen. Patienten mit Grad 3 oder einem Stadium T1 oder einem höheren Stadium werden ausgeschlossen. Dies ist eine multizentrische Dosiseskalationsstudie, in der Patienten in fünf Gruppen mit jeweils 3 Patienten nach Erfüllung der Eignungskriterien über einen Zeitraum von sieben Wochen ansteigende Dosen von DTA-H19 intravesikal erhalten. Die Behandlungen werden drei Wochen lang wöchentlich durchgeführt, eine Woche später folgen Sicherheits- und Krankheitsbewertungen, dann werden weitere 3 wöchentliche Instillationen durchgeführt. Jede Dosiskohorte erhält für alle Behandlungen die gleiche Dosis. Die Kohorte mit der ersten Dosis erhält 2 mg DTA-H19-Plasmid pro intravesikaler Behandlung für alle Behandlungen. Die nächste Dosiskohorte von 3 Patienten erhält 4 mg, die nächsten 6 mg, die nächsten 12 mg und dann erhält die letzte Dosiskohorte 20 mg DTA-H19-Plasmid-DNA. Alle Dosen werden mit Polyethylenimin (PEI) gemischt, um die Transduktionseffizienz zu verbessern. Die Dosen werden eskaliert, wenn bei keinem der ersten drei Patienten in der vorherigen Dosiskohorte nach den ersten drei wöchentlichen intravesikalen Behandlungen eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt.

Das klinische Ansprechen wird 4, 8 und 12 Wochen nach Behandlungsbeginn beurteilt. Wenn die Markerläsion im Stadium Ta bei der Beurteilung in Woche 12 noch vorhanden ist, wird sie durch transurethrale Resektion (TUR) reseziert. Patienten, deren Krankheit nicht fortgeschritten ist (d. h. keine neuen Läsionen, Zunahme der Größe der Markerläsion um mindestens 50 % oder Zunahme im Stadium oder Grad 3), wird eine einmal monatliche Behandlung und Nachsorge angeboten zu einem Jahr