浅表性膀胱癌患者膀胱内 DTA-H19 的安全性和概念验证研究

本研究旨在评估在膀胱内治疗失败的浅表性膀胱癌 [Ta 期和原位癌 (CIS)] 患者的膀胱内输注五种不同剂量的 DTA-H19 的安全性和初步疗效卡介苗 (BCG)。 主要安全结果指标是最大耐受剂量 (MTD)。 DTA-H19 是一种 DNA 质粒，包含驱动细胞内毒素 [白喉毒素 A (DTA) 链] 表达的 H19 基因调控序列。 这是一种以患者为导向的靶向治疗，因为 DTA 表达是由仅在膀胱肿瘤而非正常膀胱细胞中发现的 H19 转录因子的存在触发的。

本研究将包括最多 18 名经组织学证实的 H19 阳性浅表性膀胱癌患者，这些患者患有多发性或复发性 Ta 肿瘤或 CIS。 具有任何 3 级或任何 T1 或更高阶段的患者将被排除在外。 这是一项多中心、剂量递增研究，在符合资格标准后，五组患者每组 3 名患者将在七周内接受递增剂量的 DTA-H19 膀胱内注射。 每周进行一次治疗，持续三周，一周后进行安全性和疾病评估，然后每周进行另外 3 次滴注。 每个剂量队列将接受相同剂量的所有治疗。 对于所有治疗，第一剂量队列每次膀胱内治疗将接受 2 mg DTA-H19 质粒。 3 名患者的下一个剂量队列将接受 4 毫克、下一个 6 毫克、下一个 12 毫克，然后最后一个剂量队列将接受 20 毫克的 DTA-H19 质粒 DNA。 所有剂量都将与聚乙烯亚胺 (PEI) 混合以提高转导效率。 如果在前三周膀胱内治疗后前三名患者均未出现剂量限制性毒性 (DLT)，则剂量将增加。

临床反应将在治疗开始后 4、8 和 12 周进行评估。 如果在第 12 周评估时 Ta 标记病变仍然存在，则将通过经尿道切除术 (TUR) 将其切除。 疾病没有进展的患者（即没有新的病灶，标记病灶的大小增加至少 50%，或阶段增加或任何 3 级）将继续提供每月一次的治疗和随访到一年