Estudo de Segurança e Prova de Conceito do DTA-H19 Intravesical em Pacientes com Câncer de Bexiga Superficial

Este estudo foi concebido para avaliar a segurança e a eficácia preliminar de cinco doses diferentes de DTA-H19 administradas em seis infusões intravesicais na bexiga de pacientes com câncer de bexiga superficial [estágios Ta e carcinoma in situ (CIS)] que falharam na terapia intravesical com Bacilo Calmette-Guérin (BCG). A medida primária do desfecho de segurança é a dose máxima tolerada (MTD). DTA-H19 é um plasmídeo de DNA que contém sequências reguladoras do gene H19 que conduzem a expressão de uma toxina intracelular [cadeia A (DTA) da toxina diftérica]. Esta é uma terapia direcionada ao paciente, pois a expressão do DTA é desencadeada pela presença de fatores de transcrição H19 encontrados apenas no tumor da bexiga e não nas células normais da bexiga.

Um máximo de 18 pacientes com câncer de bexiga superficial H19 positivo confirmado histologicamente com tumores Ta múltiplos ou recorrentes ou CIS serão incluídos neste estudo. Pacientes com qualquer grau 3, ou qualquer estágio T1 ou estágio superior, serão excluídos. Este é um estudo multicêntrico de escalonamento de dose no qual, após o cumprimento dos critérios de elegibilidade, os pacientes em cinco grupos de 3 pacientes cada receberão doses escalonadas de DTA-H19 por via intravesical durante um período de sete semanas. Os tratamentos serão administrados semanalmente por três semanas, seguidos uma semana depois por avaliações de segurança e doença, e então outras 3 instilações semanais serão realizadas. Cada coorte de dose receberá a mesma dose para todos os tratamentos. A primeira coorte de dose receberá 2 mg de plasmídeo DTA-H19 por tratamento intravesical para todos os tratamentos. A próxima coorte de dose de 3 pacientes receberá 4 mg, a próxima 6 mg, a próxima 12 mg e, em seguida, a coorte de dose final receberá 20 mg de DNA plasmidial DTA-H19. Todas as doses serão misturadas com polietilenonimina (PEI) para melhorar a eficiência da transdução. As doses serão aumentadas se nenhum dos três primeiros pacientes na coorte de dose anterior apresentar toxicidade limitante de dose (DLT) após os três primeiros tratamentos intravesicais semanais.

As respostas clínicas serão avaliadas 4, 8 e 12 semanas após o início do tratamento. Se a lesão do marcador de estágio Ta ainda estiver presente na avaliação da semana 12, ela será ressecada por ressecção transuretral (RTU). Os pacientes cuja doença não progrediu (ou seja, sem novas lesões, aumento no tamanho da lesão marcadora em pelo menos 50% ou aumento no estágio ou em qualquer grau 3) receberão tratamentos continuados uma vez por mês e acompanhamento para a um ano