Вандетаниб и бевацизумаб в лечении пациентов с прогрессирующими солидными опухолями или лимфомой

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ:

• Гистологически подтвержденное прогрессирующее злокачественное новообразование, включая следующее:

  • Солидная опухоль, резистентная к стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии

    • Гистология плоскоклеточного или мелкоклеточного рака легкого отсутствует (смешанные опухоли классифицируются по преобладающему типу клеток)

      • Гистологическое подтверждение, основанное только на цитологии мокроты, неприемлемо.
  • Лимфома (ходжкинская или неходжкинская лимфома), прогрессировавшая после стандартной терапии И при которой трансплантация стволовых клеток не показана или в которой было отказано

• Нет известных заболеваний ЦНС, за исключением пролеченных метастазов в головной мозг, отвечающих следующим критериям:

  • Нет постоянной потребности в стероидах

  • Отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния при клиническом обследовании и визуализации головного мозга (МРТ или КТ) в течение ≥ 3 месяцев после лечения

    • Допускается стабильная доза антиконвульсантов

  • Предшествующее лечение метастазов в головной мозг могло включать лучевую терапию всего мозга, радиохирургию (гамма-нож, линейный ускоритель или эквивалент) или комбинацию терапии, которую лечащий врач сочтет целесообразной.

    • Нейрохирургическая резекция или биопсия головного мозга для лечения метастазов в ЦНС разрешены при условии, что лечение было завершено более 3 месяцев назад.

ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТА:

• Состояние работоспособности ECOG (PS) 0-2 ИЛИ PS Карновского 60-100%
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
• Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше ВГН
• Креатинин < 1,5 раза выше ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
• Соотношение белок мочи: креатинин ≤ 0,5 ИЛИ белок мочи < 1000 мг при 24-часовом сборе мочи
• Активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 раза выше ВГН
• Протромбиновое время ИЛИ МНО < 1,5 раза выше ВГН
• Калий между 4 ммоль/л и ВГН (добавка разрешена)
• Магний в норме (добавка разрешена)
• Сывороточный кальций (с поправкой на альбумин) или ионизированный кальций в норме (добавка разрешена)
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение ≥ 6 месяцев после завершения исследуемой терапии.

• ВИЧ-положительный статус допускается при соблюдении следующих критериев:

  • Пациенту не требуется антиретровирусная терапия
  • Количество CD4 > 350/мм^3
  • Вирусная нагрузка ВИЧ < 25 000 копий/мм^3
  • Отсутствие в анамнезе оппортунистических инфекций

• Отсутствие признаков тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или какого-либо сопутствующего состояния, которое могло бы поставить под угрозу участие в исследовании, включая любое из следующего:

  • Активная или неконтролируемая инфекция
  • Иммунная недостаточность
  • ВИЧ-инфекция, требующая антиретровирусной терапии
  • Гепатит Б
  • Гепатит С
  • Неконтролируемый диабет
  • Неконтролируемая гипертензия
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
  • Неконтролируемая сердечная аритмия
  • Инсульт/сосудистое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес.
  • Психическое заболевание/социальная ситуация, которая, по мнению исследователя, делает участие пациента в исследовании нежелательным или ставит под угрозу соблюдение режима исследования.
• Отсутствие сердечных заболеваний класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение последних 6 месяцев.

• Отсутствие в анамнезе аритмии (например, мультифокальной экстрасистолии желудочков, бигеминии, тригеминии, желудочковой тахикардии или неконтролируемой фибрилляции предсердий), которая является симптоматической или требует лечения

  • Мерцательная аритмия разрешена при условии медикаментозного контроля.
• Отсутствие бессимптомной устойчивой желудочковой тахикардии
• Отсутствие других сердечных заболеваний, которые, по мнению исследователя, могли бы увеличить риск желудочковой аритмии.
• QTc < 480 мс (с измеримой коррекцией Базетта) при скрининге ЭКГ
• Отсутствие в анамнезе удлинения интервала QTc в результате приема других препаратов, требующих отмены.
• Отсутствие врожденного синдрома удлиненного интервала QT
• Нет родственников первой степени родства с необъяснимой внезапной смертью в возрасте до 40 лет.
• Нет блокады левой ножки пучка Гиса
• Отсутствие артериальной гипертензии, не контролируемой медикаментозной терапией, определяемой как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
• Нет другого клинически значимого сердечного события
• Отсутствие тромбоэмболических заболеваний в течение последних 6 мес.
• Отсутствие значимого сосудистого заболевания (например, аневризмы аорты или расслоения аорты) или клинически значимого заболевания периферических сосудов
• Отсутствие серьезных незаживающих ран (в том числе ран, заживающих вторичным натяжением)
• Отсутствие острых или незаживающих язв
• Отсутствие переломов костей в течение последних 3 месяцев
• Отсутствие абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение последних 28 дней
• Нет активной в настоящее время диареи, которая может повлиять на способность пациента всасывать или переносить вандетаниб.
• Отсутствие кровохарканья (ярко-красная кровь ≥ ½ чайной ложки за эпизод) в течение последних 3 месяцев
• Гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим антителам неизвестна.

ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:

• См. Характеристики заболевания
• Предварительная анти-VEGF терапия разрешена
• Более 4 недель после предшествующей химиотерапии (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) или лучевой терапии и выздоровление
• Прошло более 4 недель после предшествующей серьезной операции и выздоровел
• Не менее 2 недель с момента введения ранее исследуемых препаратов в клиническом исследовании фазы 0.
• Более 10 дней с момента предыдущего и отсутствие одновременного приема аспирина (> 325 мг/сут) или постоянного приема других НПВП
• Отсутствие сопутствующей регулярной терапевтической антикоагулянтной терапии

• Не принимать одновременные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, пируэтную желудочковую тахикардию или индуцировать функцию CYP3A4, включая любое из следующего:

  • Рифампин
  • Рифабутин
  • Фенитоин
  • Карбамазепин
  • Фенобарбитал
  • зверобой продырявленный (св. зверобой)
• Отсутствие другой одновременной противоопухолевой терапии, за исключением терапии гонадотропин-рилизинг-гормоном при раке предстательной железы.