Vandetanib y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o linfoma

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

• Neoplasia maligna avanzada confirmada histológicamente, que incluye lo siguiente:

  • Tumor sólido que es refractario a la terapia estándar o para el cual no existe una terapia estándar

    • Sin histología de carcinoma de pulmón de células escamosas o de células pequeñas (los tumores mixtos se clasificarán según el tipo de célula predominante)

      • La confirmación histológica basada únicamente en la citología del esputo no es aceptable
  • Linfoma (linfoma de Hodgkin o no Hodgkin) que ha progresado después de la terapia estándar Y para el cual el trasplante de células madre no está indicado o ha sido rechazado

• Sin enfermedad conocida del SNC, excepto metástasis cerebrales tratadas que cumplan los siguientes criterios:

  • Sin requerimiento continuo de esteroides

  • Sin evidencia de progresión o hemorragia por examen clínico e imágenes cerebrales (IRM o tomografía computarizada) durante ≥ 3 meses después del tratamiento

    • Dosis estable de anticonvulsivantes permitida

  • El tratamiento previo para las metástasis cerebrales puede haber incluido radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía (cuchillo gamma, acelerador lineal o equivalente) o una combinación de terapia según lo considere apropiado el médico tratante.

    • Se permite la resección neuroquirúrgica o la biopsia cerebral para el tratamiento de las metástasis del SNC siempre que el tratamiento se haya completado hace más de 3 meses

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

• Estado funcional ECOG (PS) 0-2 O Karnofsky PS 60-100%
• Esperanza de vida > 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μL
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• AST y ALT ≤ 2,5 veces ULN
• Creatinina < 1,5 veces el ULN O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
• Relación proteína en orina:creatinina ≤ 0.5 O proteína en orina < 1,000 mg por recolección de orina de 24 horas
• Tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 veces ULN
• Tiempo de protrombina O INR < 1,5 veces ULN
• Potasio entre 4 mmol/L y LSN (suplementación permitida)
• Magnesio normal (suplementación permitida)
• Calcio sérico (ajustado por albúmina) o calcio ionizado normal (suplementación permitida)
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y durante ≥ 6 meses después de completar la terapia del estudio.

• Se permite la positividad del VIH siempre que se cumplan los siguientes criterios:

  • El paciente no requiere terapia anti-VIH
  • Recuento de CD4 > 350/mm^3
  • Carga viral del VIH < 25.000 copias/mm^3
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas

• No hay evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que pueda comprometer la participación en el estudio, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Infección activa o no controlada
  • Inmunodeficiencias
  • Infección por VIH que requiere terapia anti-VIH
  • Hepatitis B
  • Hepatitis C
  • Diabetes no controlada
  • Hipertensión no controlada
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
  • Arritmia cardiaca no controlada
  • Ictus/accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses
  • Enfermedad psiquiátrica/situación social que, en opinión del investigador, haría indeseable que el paciente participara en el estudio o que pondría en peligro el cumplimiento del estudio
• Sin enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association en los últimos 6 meses

• Sin antecedentes de arritmia (es decir, contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que sea sintomática o requiera tratamiento

  • Se permite la fibrilación auricular siempre que se controle con medicación
• Sin taquicardia ventricular sostenida asintomática
• Ninguna otra enfermedad cardíaca que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de arritmia ventricular.
• QTc < 480 mseg (con corrección de Bazett medible) mediante ECG de detección
• Sin antecedentes de prolongación del intervalo QTc como resultado de otros medicamentos que requirieron la suspensión
• Sin síndrome de QT largo congénito
• Ningún familiar de primer grado con muerte súbita inexplicada menor de 40 años
• Sin bloqueo de rama izquierda
• Sin hipertensión no controlada con tratamiento médico, definida como presión arterial sistólica > 150 mm Hg o presión arterial diastólica > 90 mm Hg a pesar del tratamiento médico óptimo
• Ningún otro evento cardíaco clínicamente significativo
• Sin enfermedad tromboembólica en los últimos 6 meses
• Sin enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico o disección aórtica) o enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
• Sin heridas graves que no cicatrizan (incluidas las heridas que cicatrizan por segunda intención)
• Sin úlceras agudas o que no cicatrizan.
• Sin fracturas óseas en los últimos 3 meses
• Sin fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 28 días
• Sin diarrea actualmente activa que pueda afectar la capacidad del paciente para absorber o tolerar vandetanib
• Sin hemoptisis (sangre roja brillante de ≥ ½ cucharadita por episodio) en los últimos 3 meses
• Sin hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes

TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:

• Ver Características de la enfermedad
• Se permite la terapia anti-VEGF previa
• Más de 4 semanas desde la quimioterapia previa (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) o radioterapia y se recuperó
• Más de 4 semanas desde la cirugía mayor anterior y recuperado
• Al menos 2 semanas desde que se administraron medicamentos en investigación anteriores en un ensayo clínico de fase 0
• Más de 10 días desde el anterior y sin aspirina concomitante (> 325 mg/día) o uso crónico de otros AINE
• Sin anticoagulación terapéutica regular concurrente

• Ningún medicamento concurrente que pueda causar la prolongación del intervalo QTc, inducir Torsades de Pointes o inducir la función CYP3A4, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • rifampicina
  • rifabutina
  • Fenitoína
  • Carbamazepina
  • fenobarbital
  • Hipérico perforatum (St. hierba de San Juan)
• Ninguna otra terapia antineoplásica concurrente, excepto la terapia con hormona liberadora de gonadotropina para el cáncer de próstata