Vandetanibe e Bevacizumabe no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados ou Linfoma

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:

• Malignidade avançada confirmada histologicamente, incluindo o seguinte:

  • Tumor sólido refratário à terapia padrão ou para o qual não existe terapia padrão

    • Sem carcinoma pulmonar de células escamosas ou histologia de pequenas células (os tumores mistos serão categorizados pelo tipo celular predominante)

      • A confirmação histológica baseada apenas na citologia do escarro não é aceitável
  • Linfoma (linfoma de Hodgkin ou não-Hodgkin) que progrediu após a terapia padrão E para o qual o transplante de células-tronco não é indicado ou foi recusado

• Nenhuma doença do SNC conhecida, exceto para metástases cerebrais tratadas que atendam aos seguintes critérios:

  • Sem necessidade contínua de esteróides

  • Nenhuma evidência de progressão ou hemorragia por exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) por ≥ 3 meses após o tratamento

    • Dose estável de anticonvulsivantes permitida

  • O tratamento anterior para metástases cerebrais pode ter incluído radioterapia de todo o cérebro, radiocirurgia (faca gama, acelerador linear ou equivalente) ou uma combinação de terapia considerada apropriada pelo médico assistente

    • Ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral para tratamento de metástases do SNC permitidas desde que o tratamento tenha sido concluído há mais de 3 meses

CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:

• Status de desempenho ECOG (PS) 0-2 OU Karnofsky PS 60-100%
• Expectativa de vida > 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/μL
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• AST e ALT ≤ 2,5 vezes LSN
• Creatinina < 1,5 vezes LSN OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min
• Relação proteína:creatinina na urina ≤ 0,5 OU proteína na urina < 1.000 mg por coleta de urina de 24 horas
• Tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 vezes LSN
• Tempo de protrombina OU INR < 1,5 vezes LSN
• Potássio entre 4 mmol/L e ULN (suplementação permitida)
• Magnésio normal (suplementação permitida)
• Cálcio sérico (ajustado para albumina) ou cálcio ionizado normal (suplementação permitida)
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar contracepção eficaz durante e por ≥ 6 meses após a conclusão da terapia do estudo

• A positividade para o HIV é permitida desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

  • O paciente não requer terapia anti-HIV
  • contagem de CD4 > 350/mm^3
  • Carga viral do HIV < 25.000 cópias/mm^3
  • Sem história de infecções oportunistas

• Nenhuma evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada ou qualquer condição concomitante que possa comprometer a participação no estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infecção ativa ou descontrolada
  • Deficiências imunológicas
  • Infecção pelo HIV que requer terapia anti-HIV
  • Hepatite B
  • Hepatite C
  • diabetes descontrolada
  • hipertensão descontrolada
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
  • Arritmia cardíaca não controlada
  • AVC/acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses
  • Doença psiquiátrica/situação social que, na opinião do investigador, tornaria indesejável a participação do paciente no estudo ou que prejudicaria a adesão ao estudo
• Nenhuma doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association nos últimos 6 meses

• Sem história de arritmia (ou seja, contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular ou fibrilação atrial descontrolada) que seja sintomática ou requeira tratamento

  • Fibrilação atrial permitida desde que controlada com medicamentos
• Sem taquicardia ventricular sustentada assintomática
• Nenhuma outra doença cardíaca que, na opinião do investigador, aumentaria o risco de arritmia ventricular
• QTc < 480 mseg (com correção de Bazett mensurável) por triagem de ECG
• Sem história de prolongamento do intervalo QTc como resultado de outros medicamentos que exigiam descontinuação
• Sem síndrome do QT longo congênito
• Nenhum parente de primeiro grau com morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade
• Sem bloqueio de ramo esquerdo
• Sem hipertensão não controlada por terapia médica, definida como pressão arterial sistólica > 150 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 90 mm Hg, apesar do tratamento médico ideal
• Nenhum outro evento cardíaco clinicamente significativo
• Nenhuma doença tromboembólica nos últimos 6 meses
• Nenhuma doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma ou dissecção aórtica) ou doença vascular periférica clinicamente significativa
• Nenhuma ferida grave que não cicatriza (incluindo feridas cicatrizadas por segunda intenção)
• Sem úlceras agudas ou que não cicatrizam
• Sem fraturas ósseas nos últimos 3 meses
• Sem fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos últimos 28 dias
• Sem diarreia atualmente ativa que possa afetar a capacidade do paciente de absorver ou tolerar vandetanibe
• Sem hemoptise (sangue vermelho brilhante de ≥ ½ colher de chá por episódio) nos últimos 3 meses
• Sem hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes

TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:

• Consulte as características da doença
• Terapia anti-VEGF prévia permitida
• Mais de 4 semanas desde a quimioterapia anterior (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) ou radioterapia e recuperado
• Mais de 4 semanas desde a cirurgia de grande porte anterior e recuperado
• Pelo menos 2 semanas desde os medicamentos experimentais anteriores administrados em um ensaio clínico de fase 0
• Mais de 10 dias desde antes e sem aspirina concomitante (> 325 mg/dia) ou uso crônico de outros AINEs
• Sem anticoagulação terapêutica regular concomitante

• Nenhuma medicação concomitante que possa causar prolongamento do intervalo QTc, induzir Torsades de Pointes ou induzir a função CYP3A4, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Rifampicina
  • rifabutina
  • fenitoína
  • carbamazepina
  • fenobarbital
  • Hypericum perforatum (St. erva de João)
• Nenhuma outra terapia antineoplásica concomitante, exceto terapia com hormônio liberador de gonadotropina para câncer de próstata