Пазопаниб гидрохлорид в лечении молодых пациентов с солидными опухолями, которые рецидивировали или не ответили на лечение

Критерии включения:

• Диагноз 1 из следующего:

ПРИМЕЧАНИЕ: Гистологическое подтверждение не требуется для внутренней опухоли стволовых клеток головного мозга, глиом зрительного пути, опухолей шишковидной железы и возвышений спинномозговой жидкости, а также сывороточных опухолевых маркеров, включая альфа-фетопротеин или бета-хорионический гонадотропин человека.

• Гистологически подтвержденные рецидивирующие или рефрактерные солидные опухоли при первоначальном диагнозе, включая опухоли ЦНС* (Часть 1 и Часть 2а)

  • Неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение ≥ 1 недели.

• Гистологически подтвержденная саркома мягких тканей, десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль или внекостная саркома Юинга при первоначальном диагнозе, включая следующее (Часть 2b):

  • Опухоль в голове, шее или конечностях или фиксированная в брюшной полости или тазу, которая не чувствительна к артефакту движения

  • Отсутствие изолированных легочных метастазов

    • Заболевание без известной лечебной терапии или без терапии, которая продлевает выживаемость при приемлемом качестве жизни
    • Болезнь, поддающаяся измерению или оценке (Часть 1 и Часть 2а)
    • Поддающаяся измерению опухоль, имеющая ≥ 2 см в наибольшем диаметре (часть 2b)
    • Пациенты должны быть:
• > 2 лет и ≤ 21 года (Часть 1 и Часть 2а)

• > 2 лет и ≤ 25 лет (часть 2b)

  • Площадь поверхности тела ≥ 0,48 м^2 (часть 1 и часть 2b)
  • Для пациентов с опухолями ЦНС или метастазами в ЦНС не должно быть признаков нового кровоизлияния в ЦНС размером более точечного и/или > 3 очагов точечного кровоизлияния на исходном уровне МРТ для первичных опухолей ЦНС ≥ 14 дней до включения в исследование.
  • Функциональный статус Карновского (PS) 50-100% (старше 16 лет)
  • Lansky PS 50-100% (≤ 16 лет)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови)
  • ANC ≥ 1000/мм^3
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (можно переливание эритроцитов)
  • Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин ИЛИ креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:
• 0,6 мг/дл (от 1 до < 2 лет)
• 0,8 мг/дл (от 2 до < 6 лет)
• 1 мг/дл (от 6 до < 10 лет)
• 1,2 мг/дл (от 10 до < 13 лет)
• 1,5 мг/дл (мужчины) или 1,4 мг/дл (женщины) (от 13 до < 16 лет)

• 1,7 мг/дл (мужчины) или 1,4 мг/дл (женщины) (≥ 16 лет)

  • Соотношение белок/креатинин в моче < 1 ИЛИ отрицательный анализ мочи на белок ИЛИ уровень белка в моче за 24 часа < 1 г
  • Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • АЛТ ≤ 110 ЕД/л
  • ПВ и АЧТВ ≤ 1,2 раза выше ВГН
  • МНО ≤ 1,2
  • Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл
  • Отсутствие нарушений > 1 степени калия, кальция, магния или фосфора

• Дополнение разрешено

  • Не беременна и не кормит грудью
  • Отрицательный тест на беременность
  • Фертильные пациенты должны использовать эффективную контрацепцию

• Оральные контрацептивы не считаются эффективными

  • Адекватная сердечная функция определяется как любое из следующего:
• Фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме
• Фракция выброса ≥ 50 % по данным исследования радионуклидов
• QTc < 450 мс

• Отсутствие в анамнезе инфаркта миокарда, тяжелой или нестабильной стенокардии, заболевания периферических сосудов или семейного удлинения интервала QTc

  • Адекватное артериальное давление определяется как ≤ 95-го процентиля для возраста, роста и пола.
  • Известная история хорошо контролируемых приступов разрешена
  • Способен проглатывать целые таблетки (Часть 1 и Часть 2b)
  • Отсутствие неконтролируемой инфекции
  • Нет признаков активного кровотечения, внутриопухолевого кровоизлияния или геморрагического диатеза.
  • Ни одно из следующих состояний в течение последних 6 месяцев:
• Артериальные тромбоэмболические осложнения, включая транзиторную ишемическую атаку или нарушение мозгового кровообращения.
• Легочная эмболия
• Тромбоз глубоких вен

• Другое венозное тромбоэмболическое событие

  • Отсутствие кровохарканья в течение последних 6 недель
  • Отсутствие серьезных или незаживающих ран, язв или переломов костей
  • Отсутствие значительных травм в течение последних 28 дней
  • Отсутствие абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение последних 28 дней
  • Нет пациентов, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.
  • Отсутствие тонкоигольной аспирации в течение 48 часов до 1-го дня терапии
  • Полностью восстановился после всей предшествующей терапии (например, химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии)
  • Не менее 3 недель после предшествующей миелосупрессивной химиотерапии (6 недель для предшествующей нитромочевины)
  • Не менее 7 дней после предшествующего введения гемопоэтического фактора роста
  • Не менее 21 дня с момента предыдущей ловушки VEGF
  • Ранее не применялся пазопаниб гидрохлорид.
  • Не менее 7 дней после предшествующего применения VEGF-блокирующего ингибитора тирозинкиназы или других биологических агентов
  • Не менее 3 периодов полувыведения с момента предыдущего введения моноклонального антитела, включая бевацизумаб.
  • Не менее 21 дня после любой другой предшествующей терапии противоопухолевыми антителами
  • Не менее 2 недель после предшествующей местной паллиативной лучевой терапии (малый порт)
  • Не менее 3 месяцев после предшествующего облучения всего тела, краниоспинальной лучевой терапии или ≥ 50% лучевой терапии таза
  • По крайней мере, через 6 недель после предшествующей другой существенной лучевой терапии костного мозга
  • Не менее 2 месяцев после трансплантации стволовых клеток и отсутствие признаков реакции «трансплантат против хозяина»
  • Заместительная терапия щитовидной железы разрешена при условии получения стабильной дозы в течение ≥ 4 недель.
  • Отсутствие одновременных лекарств для сердечной функции или гипертонии
  • Разрешен одновременный прием кортикостероидов при условии, что доза стабильна или снижается в течение > 7 дней (для пациентов, включенных в Часть 1 и Часть 2а исследования)

• Отсутствие одновременных кортикостероидов для пациентов, включенных в часть 2b исследования.

  • Отсутствие других одновременных противоопухолевых препаратов или лучевой терапии
  • Отсутствие других одновременно используемых исследуемых препаратов
  • Отсутствие параллельных фермент-индуцирующих противосудорожных препаратов
  • Отсутствие сопутствующей антикоагулянтной терапии кумадином и/или низкомолекулярным гепарином.

• Разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия (например, внутрипросветное введение гепарина) устройств для венозного или артериального доступа.

  • Нельзя одновременно принимать аспирин, ибупрофен или другие НПВП.
  • Нет одновременных препаратов, метаболизирующихся через несколько специфических изоформ цитохрома P450, включая индукторы или ингибиторы CYP3A4.
  • Отсутствие одновременно принимаемых препаратов с известным риском развития пируэтной желудочковой тахикардии.
  • Не менее 28 дней после предшествующей обширной хирургической операции, лапароскопической процедуры или открытой биопсии.

• Разрешено размещение порта или центральной линии за 48 часов до 1-го дня терапии.

  • Отсутствие основной биопсии в течение последних 7 дней