Chlorowodorek pazopanibu w leczeniu młodych pacjentów z guzami litymi, u których nastąpił nawrót lub brak odpowiedzi na leczenie

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie 1 z następujących:

UWAGA: Potwierdzenie histologiczne nie jest wymagane w przypadku wewnętrznego guza z komórek macierzystych mózgu, glejaków szlaku wzrokowego, guzów szyszynki i podwyższonego poziomu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz markerów nowotworowych w surowicy, w tym alfa-fetoproteiny lub beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej.

• Potwierdzone histologicznie nawrotowe lub oporne na leczenie guzy lite w momencie pierwotnego rozpoznania, w tym guzy OUN* (Część 1 i Część 2a)

  • Deficyty neurologiczne u pacjentów z guzami OUN musiały być względnie stabilne przez ≥ 1 tydzień

• Histologicznie potwierdzony mięsak tkanek miękkich, desmoplastyczny drobnookrągłokomórkowy guz lub mięsak Ewinga pozakostnego w pierwotnym rozpoznaniu, w tym następujące (część 2b):

  • Guz głowy, szyi lub kończyny lub utrwalony w jamie brzusznej lub miednicy, który nie jest wrażliwy na artefakty ruchowe

  • Brak izolowanych przerzutów do płuc

    • Choroba bez znanej terapii leczniczej lub bez udowodnionej terapii przedłużającej przeżycie z akceptowalną jakością życia
    • Mierzalna lub możliwa do oceny choroba (Część 1 i Część 2a)
    • Mierzalny guz o najdłuższej średnicy ≥ 2 cm (część 2b)
    • Pacjenci muszą być:
• > 2 lata i ≤ 21 lat (część 1 i część 2a)

• > 2 lata i ≤ 25 lat (część 2b)

  • Powierzchnia ciała ≥ 0,48 m^2 (część 1 i część 2b)
  • W przypadku pacjentów z guzami OUN lub przerzutami do OUN nie może być dowodów na nowy krwotok do OUN większy niż punkcikowaty rozmiar i/lub > 3 ogniska punkcikowatego krwotoku w wyjściowym badaniu MRI dla pierwotnych guzów OUN ≥ 14 dni przed włączeniem do badania
  • Stan sprawności Karnofsky'ego (PS) 50-100% (> 16 lat)
  • Lansky PS 50-100% (≤ 16 lat)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji)
  • ANC ≥ 1000/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych)
  • Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min LUB kreatynina w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:
• 0,6 mg/dl (w wieku od 1 do < 2 lat)
• 0,8 mg/dl (w wieku od 2 do < 6 lat)
• 1 mg/dl (w wieku od 6 do < 10 lat)
• 1,2 mg/dl (w wieku od 10 do < 13 lat)
• 1,5 mg/dL (mężczyźni) lub 1,4 mg/dL (kobiety) (w wieku od 13 do < 16 lat)

• 1,7 mg/dL (mężczyźni) lub 1,4 mg/dL (kobiety) ( ≥ 16 lat)

  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu < 1 LUB ujemny wynik badania moczu na obecność białka LUB 24-godzinny poziom białka w moczu < 1 g
  • Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
  • AlAT ≤ 110 jedn./l
  • PT i PTT ≤ 1,2 razy GGN
  • INR ≤ 1,2
  • Albumina surowicy ≥ 2 g/dl
  • Brak stopnia > 1 nieprawidłowości potasu, wapnia, magnezu lub fosforu

• Dozwolona suplementacja

  • Nie w ciąży ani nie karmi
  • Negatywny test ciążowy
  • Płodne pacjentki muszą stosować skuteczną antykoncepcję

• Doustne środki antykoncepcyjne nie są uważane za skuteczne

  • Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako którekolwiek z poniższych:
• Frakcja skrócenia ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym
• Frakcja wyrzutowa ≥ 50% w bramkowanym badaniu radionuklidów
• QTc < 450 ms

• Brak historii zawału mięśnia sercowego, ciężkiej lub niestabilnej dławicy piersiowej, choroby naczyń obwodowych lub rodzinnego wydłużenia odstępu QTc

  • Odpowiednie ciśnienie krwi zdefiniowane jako ≤ 95 percentyl dla wieku, wzrostu i płci
  • Dozwolona znana historia dobrze kontrolowanych napadów
  • Możliwość połykania całych tabletek (Część 1 i Część 2b)
  • Brak niekontrolowanej infekcji
  • Brak dowodów na aktywne krwawienie, krwotok wewnątrz guza lub skazę krwotoczną
  • Żaden z poniższych warunków w ciągu ostatnich 6 miesięcy:
• Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przemijający napad niedokrwienny lub incydent naczyniowo-mózgowy
• Zatorowość płucna
• Zakrzepicy żył głębokich

• Inne żylne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe

  • Brak krwioplucia w ciągu ostatnich 6 tygodni
  • Brak poważnej lub niegojącej się rany, owrzodzenia lub złamania kości
  • Brak poważnych urazów w ciągu ostatnich 28 dni
  • Brak przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 28 dni
  • Brak pacjentów, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania
  • Brak aspiracji cienkoigłowej w ciągu 48 godzin przed 1. dniem terapii
  • Całkowite wyzdrowienie po wszystkich wcześniejszych terapiach (np. chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii)
  • Co najmniej 3 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii mielosupresyjnej (6 tygodni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)
  • Co najmniej 7 dni od podania czynnika wzrostu krwiotwórczego
  • Co najmniej 21 dni od poprzedniego VEGF-Trap
  • Brak wcześniejszego chlorowodorku pazopanibu
  • Co najmniej 7 dni od wcześniejszego podania inhibitora kinazy tyrozynowej blokującego VEGF lub innych leków biologicznych
  • Co najmniej 3 okresy półtrwania od poprzedniego przeciwciała monoklonalnego, w tym bewacyzumabu
  • Co najmniej 21 dni od jakiejkolwiek innej wcześniejszej terapii przeciwciałami przeciwnowotworowymi
  • Co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej miejscowej radioterapii paliatywnej (mały port)
  • Co najmniej 3 miesiące od wcześniejszego napromieniania całego ciała, radioterapii czaszkowo-rdzeniowej lub ≥ 50% radioterapii miednicy
  • Co najmniej 6 tygodni od wcześniejszej innej istotnej radioterapii szpiku kostnego
  • Co najmniej 2 miesiące od przeszczepu komórek macierzystych i brak objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi
  • Terapia zastępcza tarczycy jest dozwolona pod warunkiem przyjmowania stabilnej dawki przez ≥ 4 tygodnie
  • Brak jednoczesnego przyjmowania leków poprawiających czynność serca lub nadciśnienie
  • Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów jest dozwolone pod warunkiem, że dawka jest stabilna lub zmniejsza się przez > 7 dni (dla pacjentów włączonych do części 1 i części 2a badania)

• Brak jednoczesnego stosowania kortykosteroidów u pacjentów włączonych do części 2b badania

  • Żadnych innych równoczesnych leków przeciwnowotworowych ani radioterapii
  • Żadnych innych jednocześnie badanych leków
  • Brak równoczesnych leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy
  • Brak jednoczesnego leczenia przeciwzakrzepowego kumadyną i/lub heparyną drobnocząsteczkową

• Dozwolona jest profilaktyczna terapia przeciwzakrzepowa (tj. heparyna do światła naczynia) urządzeń do dostępu żylnego lub tętniczego

  • Brak równoczesnej aspiryny, ibuprofenu lub innych NLPZ
  • Brak równoczesnych leków metabolizowanych przez kilka specyficznych izoform cytochromu P450, w tym induktory lub inhibitory CYP3A4
  • Brak równoczesnych leków o znanym ryzyku torsades de pointes
  • Co najmniej 28 dni od wcześniejszego dużego zabiegu chirurgicznego, zabiegu laparoskopowego lub otwartej biopsji

• Dozwolone jest umieszczenie portu lub wkłucia centralnego na 48 godzin przed 1. dniem terapii

  • Brak biopsji gruboigłowej w ciągu ostatnich 7 dni