МикроРНК-122 и клиническое течение больных хроническим гепатитом С

Инфекция вируса гепатита С (ВГС), являющаяся основной причиной цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и трансплантации печени, поражает примерно 170 миллионов человек во всем мире. В Азиатско-Тихоокеанском регионе распространенность ВГС-инфекции колеблется от 0,3 до 12% с географическими вариациями. Таким образом, профилактика передачи ВГС и раннее вмешательство при инфицировании ВГС крайне необходимы для снижения или прекращения заболеваемости и смертности, связанных с печенью.

Комбинированная терапия пегинтерфероном плюс рибавирином стала текущим стандартом лечения пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) с общим устойчивым вирусологическим ответом (УВО) 54-63%. При еженедельном лечении пегинтерфероном и рибавирином в зависимости от массы тела в течение 48 недель частота УВО была значительно выше, чем в течение 24 недель у пациентов европеоидной расы с инфекцией генотипа 1 ВГС (от 52% до 42%). Основываясь на обширных данных из западных стран, 48-недельный курс пегинтерферона плюс терапия рибавирином в зависимости от массы тела широко рекомендуется для лечения инфекции ВГС генотипа 1 в различных частях мира. Тем не менее, недавние исследования азиатских пациентов с ХГС генотипа 1 показали благоприятный ответ на лечение пациентов европеоидной расы при применении пегинтерферона в течение 24 или 48 недель в сочетании с терапией рибавирином в зависимости от массы тела (от 50 до 60% в течение 24 недель; от 75 до 80% в течение 48 недель). Напротив, общие показатели УВО были одинаковыми у пациентов разной этнической принадлежности у пациентов с инфекцией генотипа 2/3 ВГС.

Несмотря на повышение частоты УВО при улучшении медикаментозной терапии, примерно у 25-50% и 10-20% пациентов с генотипом 1 и генотипом 2/3 ВГС может возникнуть рецидив после прекращения терапии с неопределяемой виремией ВГС в конце лечения. Кроме того, комбинированная терапия является дорогостоящей и может вызывать различные побочные эффекты. Таким образом, индивидуализированная терапия, основанная на анализе результатов, должна быть принята для экономии медицинских расходов, а также для уменьшения неадекватного лечения. В настоящее время считается, что кинетика вируса ВГС позволяет прогнозировать ответ на лечение. Пациенты с быстрым вирусологическим ответом (БВО) являются хорошими предикторами УВО; тем, у кого не удается достичь БВО, но достигается полный или частичный ранний вирусологический ответ (сРВО или рРВО), следует назначить пролонгированную терапию; тем, у кого не удается достичь РВО, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения из-за низкой вероятности УВО. Различные факторы хозяина и вируса, включая расу, пол, массу тела, исходную вирусную нагрузку и вирусный генотип, рассматривались для прогнозирования БВО. Тем не менее, небольшое количество исследований направлено на оценку реакции хозяина на регуляцию микроРНК во время терапии на основе интерферона и ее связь с общим ответом на лечение.

МикроРНК (миРНК) представляет собой одностоячую РНК, состоящую из 21-23 нуклеотидов, которая может регулировать функцию массажерной РНК (мРНК). Механизмы регуляции с участием микроРНК между хозяевами и вирусом ВГС включают (1) ауторегуляцию мРНК ВГС с помощью микроРНК ВГС; (2) регуляция мРНК хозяина с помощью миРНК HCV; и (3) регуляция мРНК HCV микроРНК хозяина. МиР-122 представляет собой распространенную специфичную для печени микроРНК, которая имеет решающее значение для эффективной репликации ВГС в культуре клеток Huh7, стабильно экспрессирующих репликоны ВГС. Это наблюдение вызвало большой интерес к роли mir-122 в инфекции HCV и его потенциалу в качестве терапевтической мишени. Недавно сообщалось, что уровни miR-122 и некоторых других miRNAs регулируются IFN в клетках Huh7 и первичных гепатоцитах мыши и что miRNAs могут опосредовать, по крайней мере, некоторые эффекты IFN на репликацию РНК HCV in vitro. Недавно исследование in vivo печеночной миР-122 у 42 пациентов с ХГС, получавших терапию на основе интерферона, показало, что у пациентов, не ответивших на терапию интерфероном, уровни миР-122 до лечения заметно снизились. Хотя miR-122 в большом количестве присутствует в печени, биопсия печени по-прежнему считается инвазивной процедурой, что препятствует ее широкому использованию в рутинной клинической практике. Учитывая обильный кровоток через печень, мы предположили, что миР-122 может быть обнаружена в сыворотке и может использоваться для скрининга и мониторинга ответов с помощью серийных анализов крови. МикроРНК можно обнаружить в сыворотке, и она стабильна после 24 часов хранения при комнатной температуре или многократного замораживания и размораживания. Кроме того, микроРНК устойчивы к РНКазе и могут сохраняться более 10 лет после адекватного замораживания. Недавние исследования показали, что сывороточная миРНК потенциально полезна для обнаружения рака и ответа на его лечение. Кроме того, уровни миР-122 в сыворотке могут отражать тяжесть повреждений печени в модели токсичности ацетаминофена у крыс. Поскольку миР-122 специфична для печени, а миРНК стабильна в сыворотке, исследователи стремились оценить роль сывороточной и печеночной миР-122 в вирусной кинетике и ответах на лечение у пациентов с ВГС, получающих комбинированную терапию пегинтерфероном и рибавирином.