Исследование фазы II для оценки эффективности и безопасности Luveris® (Lutropin Alfa) в средней фолликулярной фазе для контролируемой стимуляции яичников (COS) в позднем репродуктивном возрасте
Лутропин Альфа (Luveris®) в средней фолликулярной фазе для контролируемой стимуляции яичников (COS) в позднем репродуктивном возрасте: фаза II клинических испытаний
Овариальный резерв связан с хронологическим возрастом; Возраст 35 лет является общепринятым порогом значительного снижения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с недостаточным набором фолликулов и плохим извлечением ооцитов. Изыскиваются новые терапевтические схемы для улучшения фолликулярной реакции при старении яичников из-за увеличения числа бесплодных женщин в возрасте старше 35 лет, которые пытаются забеременеть. Появление антагониста аналога гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRHant) открывает новые перспективы для решения проблем, связанных с пожилым репродуктивным возрастом, поскольку он предотвращает преждевременные всплески лютеинизирующего гормона (ЛГ), не вызывая подавления в ранней фолликулярной фазе. Антагонисты аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона вводят на последней стадии стимуляции яичников, чтобы предотвратить всплеск ЛГ путем конкурентной блокады рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что приводит к заметному снижению уровня ЛГ именно тогда, когда взаимодействие между фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и ЛГ становится важным для завершения развития фолликулов и компетентности ооцитов. Некоторые исследования, проведенные в прошлом, показали потенциал добавок рекомбинантного человеческого ЛГ (р-чЛГ) у женщин старшего репродуктивного возраста для улучшения качества ооцитов, но эти исследования небольшого размера и не предоставили данных о физиологическом механизме, лежащем в основе полученного преимущества. .
Это рандомизированное, сравнительное, параллельно контролируемое исследование фазы II будет проводиться на бесплодных женщинах в возрасте 35-42 лет, которым предстоит экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)/интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ), для изучения возможности добавления р-чЛГ (когда размер свинцового фолликула превышает [>] 14 миллиметров [мм]), стандартному протоколу с рекомбинантным человеческим ФСГ (р-чФСГ) под действием аГнРГ, улучшает количество и качество извлеченных ооцитов, частоту имплантации и частоту наступления беременности, при оценке гормонального фона в фолликулярной жидкости яичников. Сравнение будет проведено со стимуляцией яичников без добавления р-чЛГ, то есть (т.е.) с р-чФСГ под действием только ГнРГ.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Доклинические фармакологические исследования продемонстрировали, что р-чЛГ обладает сродством к рецепторам ЛГ/хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), сходным с гипофизарным лютеинизирующим гормоном человека (п-чЛГ), и является биологически активным in-vitro в отношении стимуляции стероидогенеза и разрушения зародышевых пузырьков ооцитов. . В нескольких клинических исследованиях была изучена полезность добавок р-чЛГ у женщин с нормальной овуляцией, получающих ВРТ, и почти во всех из них были определены подгруппы субъектов, которым будет полезно добавление р-чЛГ к ФСГ.
ЦЕЛИ
Основные цели:
- Для определения эффективности добавления р-чЛГ в середине фолликулярной фазы по сравнению с отсутствием добавления р-чЛГ у женщин в возрасте 35-42 лет, включенных в COS с р-чФСГ при лечении аГнРГ для ЭКО/ИКСИ, оценивали по количеству и качеству яйцеклетки
- Определить безопасность использования р-чЛГ в сочетании с р-чФСГ в протоколе с аГнРГ, включая частоту синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и нежелательных явлений (НЯ), а также местную переносимость.
Второстепенные цели:
- Для завершения проверки эффективности с помощью дополнительных оценок, таких как рост фолликулов, оплодотворение яйцеклеток, качество эмбрионов и частота наступления беременности.
- Исследовать основной механизм возможного улучшения качества ооцитов путем определения уровня гормонов (ЛГ, ФСГ, Т, Е2 и ХГЧ) в фолликулярной жидкости.
Третичные цели:
- Это исследование фазы II, цель которого не заключалась в оценке фармакоэкономики или качества жизни.
Все субъекты будут подвергаться лечению р-чФСГ в суточной дозе 300-450 МЕ подкожно, начиная с 1-го дня стимуляции (Д1) до введения р-чХГ. При обнаружении свинцового фолликула > 14 мм в диаметре будет начато подкожное введение 0,25 миллиграмма (мг) в день GnRHant, которое будет продолжаться до дня введения r-hCG. Затем субъекты будут случайным образом распределяться (в любое время между S1 и днем начала приема ГнРГ) либо для дополнительного лечения р-чЛГ в фиксированной суточной дозе 150 МЕ, либо для продолжения лечения только р-чФСГ. Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона и комбинированное лечение р-чЛГ плюс (+) р-чФСГ или только р-чФСГ будут назначаться до тех пор, пока не будет присутствовать по крайней мере один фолликул > 18 мм в диаметре и два дополнительных фолликула > 16 мм в диаметре и уровень E2 соизмеримы с количеством и размером присутствующих фолликулов. Однократная инъекция 250-500 мкг r-hCG будет сделана для индукции окончательного созревания фолликулов в течение 36 часов после последней инъекции r-hLH и/или r-hFSH и в тот же день после последнего утреннего введения GnRHant. Ооциты будут извлечены через 34-38 часов после введения r-hCG, оценены и оплодотворены in vitro с помощью ИКСИ. На 2-й или 3-й день после OPU будет заменено не более 3 эмбрионов. Лютеиновая фаза будет поддерживаться ежедневным вагинальным введением натурального прогестерона, начиная с OPU и продолжая либо до менструации, либо до теста на беременность, или, если субъект беременна, в течение как минимум 30 дней после лабораторного подтверждения беременности. Каждый субъект будет наблюдаться, и результат лечения (беременность или менструация) будет записан.
У всех субъектов, получивших р-ХГЧ и не имеющих менструаций, будет взят образец крови для локального определения уровня бета-ХГЧ в сыворотке между 15-20 днями после введения ХГЧ. В случае положительного результата (бета-ХГЧ > 10 международных единиц/литр [МЕ/л]) его следует подтвердить, выполнив второй тест в течение одной недели спустя. Ультразвуковое сканирование (УЗИ) будет выполнено через 35–42 дня после введения ХГЧ всем субъектам, которые забеременеют, при условии, что выкидыша не произошло. Будет записано количество плодных мешков и сердечная деятельность плода. Будет проводиться активное наблюдение за всеми беременностями, в том числе за теми, кто был исключен из исследования.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Barcelona, Испания, 08034
- Instituto Marqués
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Женщина в пременопаузе в возрасте от 35 до 42 лет, желающая забеременеть
- Субъекты с исходными уровнями ФСГ в плазме менее или равными 10 МЕ/л (день 2-5 цикла) и с уровнями ЛГ и Е2 в пределах нормы местной лаборатории.
- Субъекты с регулярным спонтанным менструальным циклом продолжительностью 25-35 дней.
- Субъекты с бесплодием, поддающиеся лечению с помощью ЭКО/ИКСИ
- Субъекты, которые должны быть включены в протокол COS с r-hFSH и GnRHant
- Субъекты со спермой партнера, подходящей для ЭКО / ИКСИ согласно данным местной лаборатории, если не будет использоваться донор спермы.
- Субъекты с обоими яичниками
- Субъекты с полостью матки, способные выдержать имплантацию эмбриона или вынашивание беременности
- Субъекты с нормальным мазком по Папаниколау за 6 месяцев до включения в исследование (подпись информированного согласия)
- Субъекты с индексом массы тела (ИМТ) менее (<) 30 в начале стимуляции яичников
- Субъекты с подтвержденным отсутствием беременности с помощью теста на бета-ХГЧ (моча или кровь) до начала введения р-чФСГ.
- Субъекты, желающие приспособиться к протоколу на протяжении всего исследования.
- Субъекты, которые дали информированное согласие перед любой процедурой, связанной с исследованием, которая не является частью обычной медицинской помощи.
Критерий исключения:
- Субъекты или ее партнер с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита-В/гепатит-С (HBV/HCV)
- Субъекты с любыми клинически значимыми системными заболеваниями, опухолями гипоталамуса и гипофиза; рак яичников, матки или молочной железы; гормональные аномалии и/или соматические, биохимические, гематологические заболевания, которые, по мнению исследователя, могли помешать лечению гонадотропинами
- Субъекты с более чем 2 предыдущими циклами АРТ
- Субъекты, которые отменили два предыдущих цикла АРТ
- Субъекты с замороженными эмбрионами из предыдущих циклов ВРТ
- Субъекты с неспецифическим гинекологическим кровотечением
- Субъекты с поликистозными яичниками, увеличенными в размерах или с кистами неизвестной этиологии
- Субъекты с любыми противопоказаниями к беременности и/или вынашиванию беременности
- Субъекты с известной аллергией на препараты гонадотропина или любой из вспомогательных веществ
- Субъекты с наркотической зависимостью или злоупотреблением наркотиками или алкоголем в анамнезе в течение предыдущих 5 лет.
- Субъекты, которые ранее участвовали в этом исследовании или одновременно участвовали в другом клиническом испытании лекарств с лекарствами
- Субъекты, которые не желают или не могут приспособиться к протоколу исследования
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: р-чЛГ + р-чФСГ
|
Инъекция рекомбинантного человеческого фолликулостимулирующего гормона (р-чФСГ) будет вводиться подкожно один раз в день с 1-го дня стимуляции (S1) в начальной дозе 300-450 международных единиц (МЕ), а затем доза корректируется в зависимости от реакции яичников до введения рекомбинантного хориогонадотропина человека. (r-hCG) день введения.
Инъекции рекомбинантного лютеинизирующего гормона человека (р-чЛГ, Люверис®, Лютропин альфа) будут вводиться подкожно один раз в сутки в постоянной дозе 150 МЕ с гибким началом, в зависимости от роста фолликула (при размере ведущего фолликула более 14 мм). ), наряду с лечением р-чФСГ в виде отдельной инъекции до дня введения р-чХГ.
Другие имена:
Р-ХГЧ будет вводиться в виде однократной дозы 250-500 мкг (мкг) подкожно в тот же день после последней дозы антагониста ГнРГ.
Другие имена:
Антагонист ГнРГ будет вводиться в начальной дозе 0,25 миллиграмма (мг) подкожно ежедневно утром, когда ультразвук обнаружит фолликул больше или равный (>=) 14 мм, и поддерживать до тех пор, пока по крайней мере один фолликул не >=18 мм и два дополнительных фолликула >=16 мм с соответствующими уровнями эстрадиола в плазме для количества и размера существующих фолликулов.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: р-чФСГ
|
Р-ХГЧ будет вводиться в виде однократной дозы 250-500 мкг (мкг) подкожно в тот же день после последней дозы антагониста ГнРГ.
Другие имена:
Антагонист ГнРГ будет вводиться в начальной дозе 0,25 миллиграмма (мг) подкожно ежедневно утром, когда ультразвук обнаружит фолликул больше или равный (>=) 14 мм, и поддерживать до тех пор, пока по крайней мере один фолликул не >=18 мм и два дополнительных фолликула >=16 мм с соответствующими уровнями эстрадиола в плазме для количества и размера существующих фолликулов.
Другие имена:
Инъекция рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (r-hFSH) будет вводиться подкожно один раз в день с S1 в начальной дозе 300-450 МЕ, а затем доза корректируется в зависимости от реакции яичников до дня введения r-hCG.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество полученных ооцитов
Временное ограничение: День забора яйцеклетки (OPU) (через 34–38 часов после дня введения р-ХГЧ [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
Рассчитывали количество ооцитов, извлеченных в расчетной группе в день сбора яйцеклеток (OPU) (через 34-38 часов после дня введения r-hCG).
Извлечение ооцитов - это метод, используемый при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) для удаления ооцитов из яичника участницы женского пола, что позволяет осуществить оплодотворение вне тела.
|
День забора яйцеклетки (OPU) (через 34–38 часов после дня введения р-ХГЧ [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
|
Количество полученных зрелых ооцитов
Временное ограничение: День OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
Рассчитывали количество зрелых ооцитов, извлеченных в расчетной группе в день OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG).
Извлечение ооцитов - это метод, используемый при экстракорпоральном оплодотворении для удаления ооцитов из яичника самки, что позволяет осуществить оплодотворение вне тела.
Зрелость ядра оценивается на основании наличия зародышевого пузырька (GV) или того, находились ли ооциты в стадии метафазы I (Meta-I) или II (Meta-II) или атретичны.
|
День OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
|
Количество участников с синдромом гиперстимуляции яичников (OHSS)
Временное ограничение: От S1 до 1 месяца ± 1 неделя после дня р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) представляет собой синдром, который может проявляться увеличением яичников, выраженным асцитом с повышенной проницаемостью сосудов, скоплением плевральной жидкости, гемоконцентрацией и повышенной свертываемостью крови.
|
От S1 до 1 месяца ± 1 неделя после дня р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
|
Количество циклов, отмененных из-за риска синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ)
Временное ограничение: От S1 до 1 месяца ± 1 неделя после дня р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) представляет собой синдром, который может проявляться увеличением яичников, выраженным асцитом с повышенной проницаемостью сосудов, скоплением плевральной жидкости, гемоконцентрацией и повышенной свертываемостью крови.
|
От S1 до 1 месяца ± 1 неделя после дня р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ)
Временное ограничение: От S1 до 1 месяца ± 1 неделя после дня р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
Нежелательное явление (НЯ) определялось как любое неблагоприятное медицинское явление в виде признаков, симптомов, аномальных результатов лабораторных исследований или заболеваний, которое возникает или ухудшается по сравнению с исходным уровнем во время клинического исследования с использованием исследуемого лекарственного препарата (ИЛП), независимо от причинно-следственной связи. отношения и даже если не вводили IMP.
|
От S1 до 1 месяца ± 1 неделя после дня р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество фолликулов больше или равно 14 миллиметрам (мм) в день введения рекомбинантного хориогонадотропина человека (р-ХГЧ)
Временное ограничение: день r-hCG (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
день r-hCG (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
|
|
Толщина эндометрия в день введения рекомбинантного хориогонадотропина человека (r-hCG)
Временное ограничение: день r-hCG (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
Измерение толщины эндометрия проводили в день введения р-ХГЧ.
|
день r-hCG (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
|
Количество оплодотворенных ооцитов (2 пронуклеуса [PN])
Временное ограничение: День OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
Ооциты были оплодотворены с использованием метода внутрицитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ), который представляет собой процедуру экстракорпорального оплодотворения, при которой один сперматозоид вводится непосредственно в яйцеклетку под микроскопом.
Появление 2PN является первым признаком успешного оплодотворения, которое наблюдается при экстракорпоральном оплодотворении и обычно наблюдается после ИКСИ.
Затем зиготу называют 2PN.
|
День OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
|
Количество оплодотворенных ооцитов на стадии 2 пронуклеусов (2PN) или выше, чем 2PN
Временное ограничение: День 35-42 после введения р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
Ооциты были оплодотворены с использованием техники ИКСИ, которая представляет собой процедуру экстракорпорального оплодотворения, при которой один сперматозоид вводится непосредственно в яйцеклетку под микроскопом.
Появление 2PN является первым признаком успешного оплодотворения, которое наблюдается при экстракорпоральном оплодотворении и обычно наблюдается после ИКСИ.
Затем зиготу называют 2PN.
Оплодотворенные ооциты на стадии выше 2PN - это те ооциты, которые состоят более чем из 2 пронуклеусов, такие как ооциты, имеющие 3 пронуклеуса, обозначенные как 3PN, ооциты, имеющие 4 пронуклеуса, обозначенные как 4PN.
|
День 35-42 после введения р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
|
Количество и качество эмбрионов
Временное ограничение: День 2-3 после OPU (через 34-38 часов после дня р-ХГЧ [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
Эмбрионы были разделены на 5 различных классов (от 1 до 5) в зависимости от их способности к имплантации.
Эмбрионы 1-го класса имели наилучшую способность к имплантации, а эмбрионы 5-го класса - с наихудшей способностью к имплантации.
|
День 2-3 после OPU (через 34-38 часов после дня р-ХГЧ [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
|
Скорость имплантации
Временное ограничение: День 35-42 после OPU (34-38 часов после дня р-ХГЧ {конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней]})
|
Частота имплантации измерялась как количество наблюдаемых плодных яиц, деленное на количество перенесенных эмбрионов, умноженное на 100.
|
День 35-42 после OPU (34-38 часов после дня р-ХГЧ {конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней]})
|
|
Количество участников с клинической беременностью
Временное ограничение: День 35-42 после введения р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
Клиническая беременность определялась как беременность, диагностированная с помощью ультразвуковой визуализации одного или нескольких плодных яиц или явных клинических признаков беременности.
К ним относится внематочная беременность.
|
День 35-42 после введения р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
|
Количество участников, которым рекомбинантный хорионический гонадотропин человека (р-ХГЧ) не вводили из-за плохого ответа
Временное ограничение: день r-hCG (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
Плохой ответ определялся как 3 или менее фолликулов размером более или равных 12 мм, развивающихся после как минимум 7 дней исследуемого лечения.
|
день r-hCG (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
|
Количество дней стимуляции яичников
Временное ограничение: День 1 периода стимуляции (S1) до дня введения р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
Стимуляцию яичников включали от первой инъекции r-hFSH (S1) до дня введения r-hCG (день r-hCG).
|
День 1 периода стимуляции (S1) до дня введения р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
|
Общая доза рекомбинантного человеческого фолликулостимулирующего гормона (r-hFSH)
Временное ограничение: День 1 периода стимуляции (S1) до дня введения р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
День 1 периода стимуляции (S1) до дня введения р-ХГЧ (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
|
|
Уровни эстрадиола (E2) в день r-hCG
Временное ограничение: день r-hCG (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
день r-hCG (конец цикла стимуляции [приблизительно 9 дней])
|
|
|
Фолликулярные уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) при взятии яйцеклетки (OPU)
Временное ограничение: День OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
День OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
|
|
Фолликулярные уровни эстрадиола (E2) при взятии яйцеклетки (OPU)
Временное ограничение: День OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
День OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
|
|
Фолликулярные уровни тестостерона (Т) при взятии яйцеклетки (OPU)
Временное ограничение: День OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
День OPU (через 34-38 часов после дня r-hCG [конец цикла стимуляции {приблизительно 9 дней}])
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Директор по исследованиям: Medical Responsible, Merck, S.L., Spain
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 27262
- 2006-005268-19 (Номер EudraCT)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .