Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Luveris® (Lutropin Alfa) in der mittleren Follikelphase für die kontrollierte ovarielle Stimulation (COS) im fortgeschrittenen reproduktiven Alter

Präklinische pharmakologische Studien haben gezeigt, dass r-hLH eine LH/humanes Choriongonadotropin (hCG)-Rezeptor-Affinität aufweist, die dem humanen luteinisierenden Hormon der Hypophyse (p-hLH) ähnlich ist, und dass es in-vitro biologisch aktiv ist, indem es die Steroidogenese stimuliert und den Abbau von Oozyten-Keimbläschen fördert . Mehrere klinische Studien haben die Nützlichkeit einer r-hLH-Ergänzung bei Frauen mit normalem Eisprung untersucht, die sich einer ART unterziehen, und in fast allen wurden Unterpopulationen von Probanden identifiziert, die davon profitieren, wenn r-hLH zu FSH hinzugefügt wird.

ZIELE

Hauptziele:

• Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Zugabe von r-hLH in der mittleren Follikelphase im Vergleich zur Nicht-Zugabe von r-hLH bei Frauen im Alter von 35-42 Jahren, die in eine COS mit r-hFSH eingeschlossen waren und mit einem GnRHant für IVF/ICSI behandelt wurden, bewertet durch die Anzahl und Qualität der Eizelle
• Bestimmung der Sicherheit der Verwendung von r-hLH in Kombination mit r-hFSH in einem Protokoll mit einem GnRHant, einschließlich der Inzidenz des ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) und unerwünschter Ereignisse (AEs) sowie der lokalen Verträglichkeit

Sekundäre Ziele:

• Vervollständigung der Überprüfung der Wirksamkeit mit zusätzlichen Bewertungen wie Follikelwachstum, Eizellbefruchtung, Embryoqualität und Schwangerschaftsraten
• Untersuchung des zugrunde liegenden Mechanismus einer möglichen Verbesserung der Oozytenqualität durch Bestimmung der Hormonspiegel (LH, FSH, T, E2 und hCG) in der Follikelflüssigkeit

Tertiäre Ziele:

• Dies ist eine Phase-II-Studie, die nicht darauf abzielte, eine Bewertung der Pharmakoökonomie oder der Lebensqualität durchzuführen

Alle Probanden werden einer Behandlung mit r-hFSH in einer Tagesdosis von 300–450 IE subkutan unterzogen, beginnend am Stimulationstag 1 (S1) bis zur r-hCG-Verabreichung. Bei Erkennung eines Leitfollikels mit einem Durchmesser von > 14 mm wird mit der subkutanen Verabreichung von GnRHant 0,25 Milligramm (mg)/Tag begonnen und bis zum Tag der r-hCG-Verabreichung fortgesetzt. Die Probanden werden dann nach dem Zufallsprinzip (jederzeit zwischen S1 und dem GnRHant-Initiationstag) entweder einer zusätzlichen Behandlung mit r-hLH mit einer täglichen festen Dosis von 150 IE zugeteilt oder die Behandlung mit r-hFSH allein fortsetzen. Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonist und kombinierte Behandlung mit r-hLH plus (+) r-hFSH oder r-hFSH allein werden verabreicht, bis mindestens ein Follikel mit einem Durchmesser von > 18 mm und zwei weitere Follikel mit einem Durchmesser von > 16 mm vorhanden sind und E2-Spiegel aufweisen sind der Anzahl und Größe der vorhandenen Follikel angemessen. Eine Einzelinjektion von 250-500 Mikrogramm r-hCG wird verabreicht, um die endgültige Follikelreifung innerhalb von 36 Stunden nach der letzten r-hLH- und/oder r-hFSH-Injektion und am selben Tag der letzten GnRHant-Morgenverabreichung zu induzieren. Eizellen werden 34-38 Stunden nach der r-hCG-Verabreichung entnommen, bewertet und in-vitro durch ICSI befruchtet. Am 2. oder 3. Tag nach der OPU werden nicht mehr als 3 Embryonen ersetzt. Die Lutealphase wird durch eine tägliche vaginale Verabreichung von natürlichem Progesteron unterstützt, beginnend nach der OPU und fortgesetzt entweder bis zur Menstruation oder zum Schwangerschaftstest oder, wenn die Patientin schwanger ist, für mindestens 30 Tage nach dem Labornachweis der Schwangerschaft. Jede Patientin wird nachuntersucht und das Behandlungsergebnis (Schwangerschaft oder Menstruation) wird aufgezeichnet.

Bei allen Personen, die r-hCG erhalten haben und nicht menstruieren, wird zwischen den Tagen 15–20 nach hCG eine Blutprobe zur lokalen Bestimmung des Beta-hCG-Serumspiegels entnommen. Wenn positiv (beta-hCG > 10 Internationale Einheiten/Liter [IE/L]), sollte dies durch einen zweiten Test innerhalb einer Woche später bestätigt werden. Eine Ultraschalluntersuchung (US) wird an den Tagen 35-42 nach hCG bei allen Probanden durchgeführt, die schwanger werden, vorausgesetzt, dass keine Fehlgeburt aufgetreten ist. Die Anzahl der Fruchtsäcke und die Herzaktivität des Fötus werden aufgezeichnet. Es wird eine aktive Nachsorge aller Schwangerschaften durchgeführt, einschließlich der Probanden, die aus der Studie ausgeschieden sind.