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一项评估 Luveris®（促黄体激素阿尔法）在卵泡中期对高龄生育期受控卵巢刺激 (COS) 的疗效和安全性的 II 期研究

2014年1月26日 更新者：Merck KGaA, Darmstadt, Germany

促黄体激素阿尔法 (Luveris®) 在卵泡中期用于晚期生育年龄的受控卵巢刺激 (COS)：II 期临床试验

卵巢储备与实际年龄有关； 35 岁是公认的阈值，辅助生殖技术 (ART) 成功率显着下降，卵泡募集稀缺和卵母细胞提取不良。 由于越来越多的 35 岁以上试图怀孕的不孕女性，人们正在寻求新的治疗方案来改善卵巢衰老过程中的卵泡反应。 促性腺激素释放激素类似物拮抗剂 (GnRHant) 的出现为解决与高龄生育相关的问题提供了新的视角，因为它可以防止黄体生成素 (LH) 过早激增，同时不会在卵泡早期造成抑制。 促性腺激素释放激素类似物拮抗剂在卵巢刺激的后期给药，通过竞争性阻断促性腺激素释放激素 (GnRH) 受体来防止 LH 激增，从而在促卵泡激素 (FSH) 与卵泡刺激素 (FSH) 相互作用时导致 LH 水平显着降低LH 对完成卵泡发育和卵母细胞能力变得重要。 过去的一些研究表明，在高龄育龄妇女中补充重组人 LH (r-hLH) 具有改善卵母细胞质量的潜力，但这些研究规模较小，没有提供有关获益背后的生理机制的数据.

这项随机、比较、平行对照的 II 期研究将在接受体外受精 (IVF)/胞浆内单精子注射 (ICSI) 的 35-42 岁不育女性受试者中进行，以研究是否添加 r-hLH（当铅卵泡的大小大于 [>] 14 毫米 [mm]），符合 GnRHant 下重组人 FSH (r-hFSH) 的标准方案，提高了回收卵母细胞的数量和质量、植入率和妊娠率，同时评估卵巢卵泡液中的激素环境。 将与不添加 r-hLH 的卵巢刺激进行比较，即（即）与单独使用 GnRHant 的 r-hFSH。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

临床前药理学研究表明，r-hLH 具有与垂体人黄体生成素 (p-hLH) 相似的 LH/人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 受体亲和力，并且在体外刺激类固醇生成和促进卵母细胞生发泡破裂方面具有生物活性. 几项临床研究调查了 r-hLH 补充剂对接受 ART 的正常排卵妇女的有效性，并且在几乎所有这些受试者亚群中，已经确定了在将 r-hLH 添加到 FSH 时谁将受益。

目标

主要目标：

  • 为了确定与不添加 r-hLH 相比，在卵泡中期添加 r-hLH 的疗效，在接受 GnRHant IVF/ICSI 治疗的 35-42 岁 COS 中使用 r-hFSH 的女性，评估根据卵母细胞的数量和质量
  • 确定在 GnRHant 方案中使用 r-hLH 联合 r-hFSH 的安全性，包括卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 和不良事件 (AE) 的发生率以及局部耐受性

次要目标：

  • 通过卵泡生长、卵母细胞受精、胚胎质量和妊娠率等额外评估来完成疗效验证
  • 通过测定卵泡液中的激素水平（LH、FSH、T、E2 和 hCG）来研究可能改善卵母细胞质量的潜在机制

第三目标：

  • 这是一项 II 期研究，其目的不是评估药物经济学或生活质量

从刺激第 1 天 (S1) 开始直到 r-hCG 给药，所有受试者将通过皮下途径以 300-450 IU 的日剂量接受 r-hFSH 治疗。 在检测到直径 > 14 毫米的先导卵泡后，将开始 GnRHant 0.25 毫克 (mg)/天皮下给药，并持续至 r-hCG 给药日。 然后受试者将被随机分配（在 S1 和 GnRHant 开始日之间的任何时间）接受每日固定剂量 150 IU 的 r-hLH 额外治疗或继续单独接受 r-hFSH 治疗。 将给予促性腺激素释放激素拮抗剂和 r-hLH 加 (+) r-hFSH 或单独 r-hFSH 的联合治疗，直到存在至少一个直径 > 18 毫米的卵泡和两个直径 > 16 毫米的额外卵泡并且 E2 水平与存在的卵泡的数量和大小相称。 单次注射 250-500 微克 r-hCG，将在最后一次 r-hLH 和/或 r-hFSH 注射后的 36 小时内和最后一次 GnRHant 早晨给药的同一天给予诱导最终卵泡成熟。 卵母细胞将在 r-hCG 给药后 34-38 小时取回，通过 ICSI 进行评估和体外受精。 OPU 后第 2 天或第 3 天将更换不超过 3 个胚胎。 黄体期将通过每天阴道给予天然黄体酮来支持，在 OPU 之后开始并持续到月经或妊娠试验，或者如果受试者怀孕，则在实验室证明怀孕后至少持续 30 天。 将对每个受试者进行随访并记录治疗结果（怀孕或月经）。

对于接受 r-hCG 并且没有月经的所有受试者，将收集血样用于在 hCG 后 15-20 天之间局部测定血清 β-hCG 水平。 如果呈阳性（β-hCG > 10 国际单位/升 [IU/L]），应在一周后通过进行第二次检测来确认。 如果没有发生流产，将在 hCG 后第 35-42 天对所有将怀孕的受试者进行超声扫描 (US)。 将记录胎囊数和胎心活动。 将对所有怀孕进行积极的随访，包括那些退出研究的受试者。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

93

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08034
        • Instituto Marqués

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

35年 至 42年 (成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

女性

描述

纳入标准：

  • 绝经前妇女，年龄在 35 至 42 岁之间，想要怀孕
  • FSH 基线血浆水平小于或等于 10 IU/L（周期的第 2-5 天）且 LH 和 E2 水平在当地实验室正常范围内的受试者
  • 具有持续 25-35 天的规律自发月经周期的受试者
  • 易受 IVF/ICSI 治疗影响的不孕症患者
  • 受试者将包含在与 r-hFSH 和 GnRHant 的 COS 协议中
  • 根据当地实验室，具有适用于 IVF/ICSI 的伴侣精子的受试者，除非使用精子捐献者
  • 双卵巢受试者
  • 子宫腔能够维持胚胎着床或妊娠的受试者
  • 在被纳入研究之前 6 个月具有正常子宫颈抹片检查 (papanicolaou) 的受试者（签署知情同意书）
  • 卵巢刺激开始时体重指数（BMI）小于（<）30的受试者
  • 在开始给予 r-hFSH 之前通过 β-hCG 测试（尿液或血液）确认没有怀孕的受试者
  • 受试者愿意在整个研究期间适应方案
  • 在任何不属于正常医疗护理的研究相关程序之前给予知情同意的受试者

排除标准：

  • 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎/丙型肝炎病毒 (HBV/HCV) 呈阳性的受试者或其伴侣
  • 患有任何具有临床意义的全身性疾病、下丘脑和垂体肿瘤的受试者；卵巢癌、子宫癌或乳腺癌；荷尔蒙异常和/或医学、生化、血液学疾病，根据研究者的说法，这些疾病可能会干扰促性腺激素的治疗
  • 先前有超过 2 个 ART 周期的受试者
  • 取消了之前两个 ART 周期的受试者
  • 具有来自先前 ART 周期的冷冻胚胎的受试者
  • 患有非特异性妇科出血的受试者
  • 卵巢多囊、体积增大或病因不明的囊肿的受试者
  • 有怀孕和/或足月妊娠禁忌症的受试者
  • 已知对促性腺激素制剂或任何赋形剂过敏的受试者
  • 在过去 5 年中有药物依赖或药物或酒精滥用史的受试者
  • 以前参加过本研究或同时参加过另一项药物临床试验的受试者
  • 不愿或不能适应研究方案的受试者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：r-hLH + r-hFSH
药品：r-hLH + r-hFSH
重组人卵泡刺激素 (r-hFSH) 注射液将从刺激第 1 天 (S1) 开始每天皮下注射一次，起始剂量为 300-450 国际单位 (IU)，然后根据卵巢反应调整剂量，直至重组人绒毛膜促性腺激素(r-hCG) 给药日。 重组人黄体生成素（r-hLH、Luveris®、促黄体激素 alfa）注射剂将以 150 IU 的恒定剂量每天皮下注射一次，根据卵泡的生长情况灵活开始（当先导卵泡大于 14 毫米时） )，连同 r-hFSH 治疗作为单独的注射剂，直到 r-hCG 给药日。
其他名称：
  • 促黄体激素α
  • Luveris®
药品：重组人绒毛膜促性腺激素 (r-hCG)
R-hCG 将在最后一剂 GnRH 拮抗剂后的同一天以 250-500 微克 (mcg) 的单剂量皮下给药。
其他名称：
  • Ovitrelle®
药品：GnRH拮抗剂
GnRH 拮抗剂将以 0.25 毫克 (mg) 的剂量开始给药，每天早上当超声发现大于或等于 (>=) 14 毫米的卵泡时，并维持至至少一个卵泡>=18 毫米和两个额外的 >=16 毫米的卵泡，其血浆雌二醇水平适合现有卵泡的数量和大小。
其他名称：
  • Cetrotide®
有源比较器：r-hFSH
药品：重组人绒毛膜促性腺激素 (r-hCG)
R-hCG 将在最后一剂 GnRH 拮抗剂后的同一天以 250-500 微克 (mcg) 的单剂量皮下给药。
其他名称：
  • Ovitrelle®
药品：GnRH拮抗剂
GnRH 拮抗剂将以 0.25 毫克 (mg) 的剂量开始给药，每天早上当超声发现大于或等于 (>=) 14 毫米的卵泡时，并维持至至少一个卵泡>=18 毫米和两个额外的 >=16 毫米的卵泡，其血浆雌二醇水平适合现有卵泡的数量和大小。
其他名称：
  • Cetrotide®
药品：r-hFSH
重组人卵泡刺激素 (r-hFSH) 注射剂将从 S1 开始每天一次皮下给药，起始剂量为 300-450 IU，然后根据卵巢反应调整剂量，直至 r-hCG 给药日。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
回收的卵母细胞数量
大体时间：取卵 (OPU) 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束{大约 9 天}]）
计算取卵日 (OPU)（r-hCG 日后 34-38 小时）每个报告组回收的卵母细胞数量。 取卵是一种用于体外受精 (IVF) 的技术，目的是从女性参与者的卵巢中取出卵母细胞，从而实现体外受精。
取卵 (OPU) 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束{大约 9 天}]）
回收的成熟卵母细胞数量
大体时间：OPU 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束 {大约 9 天}]）
计算在 OPU 当天（r-hCG 日后 34-38 小时）每个报告组回收的成熟卵母细胞数量。 取卵是一种用于体外受精的技术，目的是从女性的卵巢中取出卵母细胞，从而实现体外受精。 根据生发泡 (GV) 的存在或卵母细胞是否处于中期 I (Meta-I) 或 II (Meta-II) 阶段或闭锁状态来评估核成熟度。
OPU 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束 {大约 9 天}]）
患有卵巢过度刺激综合症 (OHSS) 的参与者人数
大体时间：S1 至 1 个月 ± 1 周后 r-hCG 日（刺激周期结束 [约 9 天]）
卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 是一种综合征，可表现为卵巢增大、晚期腹水伴血管通透性增加、胸腔积液、血液浓缩和血液凝固增加。
S1 至 1 个月 ± 1 周后 r-hCG 日（刺激周期结束 [约 9 天]）
由于卵巢过度刺激综合症 (OHSS) 的风险而取消的周期数
大体时间：S1 至 1 个月 ± 1 周后 r-hCG 日（刺激周期结束 [约 9 天]）
卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 是一种综合征，可表现为卵巢增大、晚期腹水伴血管通透性增加、胸腔积液、血液浓缩和血液凝固增加。
S1 至 1 个月 ± 1 周后 r-hCG 日（刺激周期结束 [约 9 天]）
发生不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：S1 至 1 个月 ± 1 周后 r-hCG 日（刺激周期结束 [约 9 天]）
不良事件 (AE) 被定义为在使用试验性药品 (IMP) 进行临床研究期间相对于基线出现或恶化的任何以体征、症状、异常实验室检查结果或疾病形式出现的不良医学事件，无论因果关系如何关系，即使没有实施 IMP。
S1 至 1 个月 ± 1 周后 r-hCG 日（刺激周期结束 [约 9 天]）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
重组人绒毛膜促性腺激素 (r-hCG) 日大于或等于 14 毫米 (mm) 的卵泡数
大体时间：r-hCG 日（刺激周期结束 [大约 9 天]）
r-hCG 日（刺激周期结束 [大约 9 天]）
重组人绒毛膜促性腺激素 (r-hCG) 日的子宫内膜厚度
大体时间：r-hCG 日（刺激周期结束 [大约 9 天]）
子宫内膜厚度测量在 r-hCG 给药当天进行。
r-hCG 日（刺激周期结束 [大约 9 天]）
受精卵母细胞数（2 个原核 [PN]）
大体时间：OPU 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束 {大约 9 天}]）
使用细胞质内精子注射 (ICSI) 技术使卵母细胞受精，这是一种体外受精程序，其中单个精子在显微镜下直接注射到卵子中。 2PN 的出现是体外受精过程中受精成功的第一个标志，通常在 ICSI 后观察到。 然后将合子称为 2PN。
OPU 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束 {大约 9 天}]）
2 期原核 (2PN) 或高于 2PN 的受精卵母细胞数量
大体时间：R-hCG 后第 35-42 天（刺激周期结束 [大约 9 天]）
使用 ICSI 技术使卵母细胞受精，这是一种体外受精程序，其中单个精子在显微镜下直接注射到卵子中。 2PN 的出现是体外受精过程中受精成功的第一个标志，通常在 ICSI 后观察到。 然后将合子称为 2PN。 高于2PN阶段的受精卵母细胞是那些由2个以上原核组成的卵母细胞，如卵母细胞有3个原核称为3PN，卵母细胞有4个原核称为4PN。
R-hCG 后第 35-42 天（刺激周期结束 [大约 9 天]）
胚胎的数量和质量
大体时间：OPU 后第 2-3 天（r-hCG 后 34-38 小时[刺激周期结束{大约 9 天}]）
根据胚胎的着床能力，将胚胎分为 5 个不同的等级（1 至 5）。 1级胚胎是着床能力最好的胚胎，5级胚胎是着床能力最差的胚胎。
OPU 后第 2-3 天（r-hCG 后 34-38 小时[刺激周期结束{大约 9 天}]）
着床率
大体时间：OPU 后第 35-42 天（r-hCG 后 34-38 小时 {刺激周期结束 [大约 9 天]}）
着床率的测量方法是观察到的妊娠囊数除以移植的胚胎数再乘以 100。
OPU 后第 35-42 天（r-hCG 后 34-38 小时 {刺激周期结束 [大约 9 天]}）
临床妊娠的参与者人数
大体时间：R-hCG 后第 35-42 天（刺激周期结束 [大约 9 天]）
临床妊娠定义为通过超声显影一个或多个妊娠囊或确定的妊娠临床体征诊断的妊娠。 它包括异位妊娠。
R-hCG 后第 35-42 天（刺激周期结束 [大约 9 天]）
由于反应不佳​​而未给予重组人绒毛膜促性腺激素 (r-hCG) 的参与者人数
大体时间：r-hCG 日（刺激周期结束 [大约 9 天]）
不良反应定义为在至少 7 天的研究治疗后发育出 3 个或更少的大于或等于 12 毫米的卵泡。
r-hCG 日（刺激周期结束 [大约 9 天]）
卵巢刺激天数
大体时间：刺激期 (S1) 到 r-hCG 天的第 1 天（刺激周期结束 [大约 9 天]）
卵巢刺激包括从第一次 r-hFSH 注射 (S1) 到施用 r-hCG 的那一天（r-hCG 日）。
刺激期 (S1) 到 r-hCG 天的第 1 天（刺激周期结束 [大约 9 天]）
重组人促卵泡激素 (r-hFSH) 的总剂量
大体时间：刺激期 (S1) 到 r-hCG 天的第 1 天（刺激周期结束 [大约 9 天]）
刺激期 (S1) 到 r-hCG 天的第 1 天（刺激周期结束 [大约 9 天]）
R-hCG 日的雌二醇 (E2) 水平
大体时间：r-hCG 日（刺激周期结束 [大约 9 天]）
r-hCG 日（刺激周期结束 [大约 9 天]）
取卵 (OPU) 时的促黄体激素 (LH)、促卵泡激素 (FSH) 和人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 的卵泡水平
大体时间：OPU 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束 {大约 9 天}]）
OPU 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束 {大约 9 天}]）
取卵 (OPU) 时的卵泡雌二醇 (E2) 水平
大体时间：OPU 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束 {大约 9 天}]）
OPU 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束 {大约 9 天}]）
取卵 (OPU) 时的卵泡睾酮 (T) 水平
大体时间：OPU 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束 {大约 9 天}]）
OPU 日（r-hCG 日后 34-38 小时 [刺激周期结束 {大约 9 天}]）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

合作者

Merck, S.L., Spain

调查人员

  • 研究主任：Medical Responsible、Merck, S.L., Spain

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2007年11月1日

初级完成 (实际的)

2010年10月1日

研究完成 (实际的)

2010年10月1日

研究注册日期

首次提交

2010年3月2日

首先提交符合 QC 标准的

2010年3月2日

首次发布 (估计)

2010年3月3日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2014年2月27日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2014年1月26日

最后验证

2014年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 27262
  • 2006-005268-19 (EudraCT编号)

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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