Иммунотерапия Th1/Tc1 после трансплантации стволовых клеток при множественной миеломе
3 декабря 2019 г. обновлено: Steven Pavletic, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Рапамицин-резистентная Т-клеточная терапия множественной миеломы: предотвращение рецидивов и терапия рецидивов
Фон:
- Развитие рака связано с проблемами в работе иммунной системы, которые не позволяют организму атаковать и уничтожать аномальные клетки, приводящие к росту опухоли. Исследования показали, что определенные лейкоциты, известные как Th1 (Т-хелперные клетки 1-го типа) и Th2-Т-клетки (Т-хелперные клетки 2-го типа), поражаются у людей с некоторыми видами рака, когда доля Th2-клеток выше. чем клетки Th1, способность иммунной системы бороться с ростом злокачественных опухолей ослаблена. Исследователи заинтересованы в том, чтобы определить, является ли вливание специально модифицированных клеток Th1 в дополнение к трансплантации стволовых клеток безопасным и эффективным методом лечения людей с формами множественной миеломы, которые могут плохо реагировать на стандартные методы лечения.
Цели:
- Определить безопасность и эффективность инфузии модифицированных лейкоцитов Th1 в сочетании со стандартным лечением в качестве лечения лиц, у которых диагностированы формы множественной миеломы высокого риска.
Право на участие:
- Лица в возрасте от 18 до 75 лет, у которых впервые диагностирована множественная миелома высокого риска и которые не получали лечения или получали минимальное лечение (группа А).
- Лица в возрасте от 18 до 75 лет с рецидивом множественной миеломы, определяемым измеримым заболеванием после не менее 2 предшествующих схем лечения.
Дизайн:
- Участники будут проверены с историей болезни, физическим осмотром, анализами крови и мочи и исследованиями изображений. Некоторым участникам также может быть сделана биопсия костного мозга или биопсия другого типа для оценки состояния их заболевания.
- Лейкоциты будут собираться у участников с помощью процедуры афереза, в ходе которой будут собираться и отделяться лейкоциты, а остальная часть крови будет возвращена участнику.
- Собранные клетки будут выращиваться и размножаться в специальных условиях в лаборатории и храниться в замороженном виде до тех пор, пока участники не получат стандартное лечение множественной миеломы, включая трансплантацию стволовых клеток.
- Участники получат вливание модифицированных клеток Th1 через несколько недель после трансплантации и останутся в больнице в течение нескольких дней после получения клеток, чтобы отслеживать возможные немедленные эффекты лечения.
- Участники будут иметь регулярные последующие визиты для изучения долгосрочных эффектов инфузии модифицированных клеток Th1.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Подробное описание
Фон:
- Аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток (АНСТ), которая представляет собой стандарт лечения впервые диагностированной множественной миеломы (ММ), не является излечивающей терапией. Необходимы новые подходы для предотвращения рецидивов после AHCT и для лечения рецидивов.
- В мышиных моделях мы использовали культуру ex vivo для получения устойчивых к рапамицину, Th1 (Т-хелперные клетки 1 типа)/Tc1 (Т-цитотоксические клетки, тип 1) поляризованных Т-клеток (клетки Th1/Tc1.Rapamycin (Rapa)), которые оба были устойчивые к рапамицину и апоптозу с повышенной выживаемостью in vivo и функцией in vivo.
- Поскольку поляризованные лимфоциты Th1/Tc1 играют ключевую роль в противоопухолевых эффектах, мы предполагаем, что адоптивный перенос клеток Th1/Tc1Rapa будет полезен для пациентов с ММ.
Цели:
Начальный
Исследование повышения дозы
Оценить осуществимость и токсичность инфузии аутологичных, образованных ex vivo рапамицином, ко-стимулированных антикластеров дифференцировки 3 (CD3) и антикластеров дифференцировки 28 (CD28) лимфоцитов Th1/Tc1 (Th1/Tc1.Rapa клетки) у субъектов с диагнозом множественной миеломы высокого риска после AHCT.
Когорты профилактики и лечения рецидивов ММ
- Для когорты A у впервые диагностированных пациентов с ММ, получивших AHCT, оценить безопасность определенного режима клеточной терапии Th1/Tc1.Rapa и определить выживаемость без прогрессирования.
- Для когорты B при рецидиве ММ определите частоту частичного ответа (PR)/полного ответа (CR) на клеточную терапию Th1/Tc1.Rapa.
Право на участие:
- Для профилактики рецидивов когорты А пациенты с ММ (нормального или высокого риска), получающие индукционную терапию и последующую АНКТ.
- Для терапии рецидива когорты B пациенты с ММ, у которых есть измеримое заболевание после как минимум 2 предшествующих схем лечения.
Дизайн:
- В когорте А пациенты получат две инфузии аутологичных клеток Th1/Tc1.Rapa (через один и два месяца после AHCT; каждой инфузии предшествует 7-дневный курс иммуномодулирующей химиотерапии [пентостатин плюс низкие дозы циклофосфамида; схема ПК). ].
- Для терапии рецидива когорты B пациентам будет проведено до четырех инфузий клеток Th1/Tc1.Rapa, причем каждой инфузии будет предшествовать либо 7-дневный, либо 14-дневный режим ПК.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
34
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health (NIH) Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
New Jersey
-
Hackensack, New Jersey, Соединенные Штаты, 07601
- Hackensack University Medical Center
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 75 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
КРИТЕРИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ:
Критерии для когорты А (недавно диагностированные субъекты; для получения аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток (АНСТ)):
- Должно быть наличие клональных плазматических клеток в костном мозге больше или равно 10% или подтвержденная биопсией плазмоцитома
Должен иметь либо:
- наличие М-компонента (иммуноглобулин G (IgG) или иммуноглобулин G (IgA)) в сыворотке больше или равно 1 г/дл или в моче больше или равно 200 мг/24 ч; или
- наличие аномального соотношения свободных легких цепей (FLC) в сыворотке при анализе FLC в сыворотке.
Критерии когорты B (многократно рецидивирующая множественная миелома):
- Должна иметься поддающаяся измерению множественная миелома (ММ), определяемая по: содержанию М-белка в сыворотке больше или равно 1 г/дл, содержанию М-белка в моче больше или равно 200 мг/24 часа, вовлекаются свободные легкие цепи (FLC) в сыворотке крови. уровень выше или равен 10 мг/дл, подтвержденная биопсией плазмоцитома или более 30% плазматических клеток костного мозга.
- Должен пройти не менее 2 различных схем лечения ММ.
Другие критерии приемлемости (применимо как к когорте A, так и к когорте B, если не указано иное):
- Возраст больше или равен 18 годам и меньше или равен 75 годам. У субъектов в возрасте от 65 до 75 лет физиологический возраст и сопутствующие заболевания будут тщательно оценены перед включением в исследование. В частности, любая сердечно-сосудистая патология или симптомы в анамнезе, явно не соответствующие критериям исключения, требуют оценки кардиологом Клинического центра, и право на участие будет рассматриваться в каждом конкретном случае.
- Только для когорты A необходимо планировать высокодозную химиотерапию и AHCT; с поправкой K поддерживающая терапия после трансплантации не разрешается.
- Состояние производительности Карновского (KPS) 70% или выше. Снижение KPS до 50% может быть приемлемым, если ограничение активности связано исключительно с непреодолимой болью от миеломных поражений.
- Фракция выброса (ФВ) по данным мультистрочного сканирования (MUGA) или двухмерной (2-D) эхокардиограммы в пределах нормы учреждения. В случае низкой ФВ субъект может оставаться подходящим после выполнения стресс-эхокардиограммы, если ФВ составляет более 35% и если увеличение ФВ при стрессе оценивается в 10% или более.
- креатинин сыворотки меньше или равен 2,5 мг/дл,
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) меньше или равны 3-кратному превышению верхней границы нормы.
- Билирубин меньше или равен 1,5 (за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера).
- Скорректированная диффузионная способность моноксида углерода (DLCO) больше или равна 50% по результатам тестов функции легких.
- Отсутствие в анамнезе патологической склонности к кровотечениям или предрасположенности к повторным инфекциям.
- Пациенты должны иметь возможность дать информированное согласие
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток
- Артериальная гипертензия, не контролируемая адекватно 3 или менее препаратами.
- История нарушения мозгового кровообращения в течение 6 месяцев после поступления.
- История задокументированной легочной эмболии в течение 6 месяцев после зачисления.
- Клинически значимая кардиальная патология: инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, сердечная недостаточность класса III или IV по классификации New York Heart Association (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
- Пациенты с коронарным шунтированием или ангиопластикой в анамнезе проходят кардиологическую оценку и рассматриваются в каждом конкретном случае.
- Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) серопозитивный
- Пациенты, о которых известно или которые оказались беременными, или которые не желают прекращать грудное вскармливание.
- Пациентки детородного возраста, которые не желают использовать контрацепцию или другие средства предотвращения беременности.
Пациенты могут быть исключены по усмотрению главного исследователя (PI), если считается, что разрешение на участие будет представлять неприемлемый медицинский или психиатрический риск.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Когорта B - Рецидив множественной миеломы
Th1 (Т-хелперы типа 1)/Tc1 (Т-цитотоксические клетки, тип 1). Рапамицин (Rapa) при рецидивирующей множественной миеломе.
|
Th1 (Т-хелперные клетки 1-го типа)/Tc1 (Т-цитотоксические клетки, 1-й тип) Инфузия клеток Rapa будет оцениваться после проведения 7-дневного или 14-дневного курса иммуноистощающей химиотерапии (схема пентостатин плюс циклофосфамид).
Th1/Tc1Rapa: 5 x 10e(6) клеток/кг
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Когорта А - Предотвращение рецидива
Th1/Tc1.Rapa Профилактика рецидива
|
Th1 (Т-хелперные клетки 1-го типа)/Tc1 (Т-цитотоксические клетки, 1-й тип) Инфузия клеток Rapa будет оцениваться после проведения 7-дневного или 14-дневного курса иммуноистощающей химиотерапии (схема пентостатин плюс циклофосфамид).
Th1/Tc1Rapa: 5 x 10e(6) клеток/кг
Шесть доз клеток Rapa Th1/Tc1 будут протестированы в когортах по 1-6 субъектов в каждой: в диапазоне от 10e(5) до 15 x 10e(6) клеток/кг массы тела.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество пациентов с нежелательными явлениями, связанными с исследуемой терапией
Временное ограничение: 2 месяца
|
Участники оценивались по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v4.0).
|
2 месяца
|
|
Количество участников с выживаемостью без прогрессирования в когорте A Th1 (T-хелперные клетки 1 типа)/Tc1 (T-цитотоксические клетки, тип 1) Rapa Предотвращение рецидива
Временное ограничение: Завершение исследования в 22 месяца
|
Прогрессирование заболевания оценивается в соответствии с критериями консенсуса Международной рабочей группы по миеломе и определяется как одно или несколько из следующих: Повышение более или равного 25% М-компонента сыворотки (минимальное абсолютное увеличение 0,5 г/дл) или мочи. М-компонент (минимальное абсолютное увеличение 200 мг/24 ч), или процент плазматических клеток костного мозга (минимальный абсолютный процент 10%), или размер костных поражений, или новая плазмоцитома, или развитие гиперкальциемии, связанное исключительно с заболеванием.
|
Завершение исследования в 22 месяца
|
|
Количество пациентов, у которых развился частичный ответ (PR) + полный ответ (CR) в когорте B в любой момент времени после терапии с сохранением PR/CR до завершения исследования
Временное ограничение: Завершение исследования в 22 месяца
|
Пациенты, у которых опухоли уменьшились в размерах и выздоровели после терапии в когорте B. Частичный ответ и полный ответ оценивали по критериям консенсуса Международной рабочей группы по миеломе.
Частичный ответ определяется как снижение уровня М-белка в сыворотке на 50% или более и снижение уровня М-белка в моче на 90% или более в течение 24 часов (или менее 200 мг за 24 часа), уменьшение размера мягких тканей на 50% или более. тканевые плазмоцитомы, если они присутствовали на исходном уровне, отсутствие признаков прогрессирующего или нового поражения костей при проведении рентгенографических исследований (рентгенологическое исследование не требуется при отсутствии клинических показаний).
Полный ответ определяется как отрицательная иммунофиксация в сыворотке и моче и исчезновение любых плазмацитом мягких тканей и 5% или менее плазматических клеток в костном мозге, а также отсутствие признаков прогрессирующего или нового поражения костей, если проводились рентгенографические исследования.
Прогрессирующим заболеванием является увеличение ≥25% М-компонента в сыворотке/моче, или размер костных поражений.
|
Завершение исследования в 22 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Восстановление иммунитета у реципиентов клеток Rapa Th1.(T Helper Cell).
Временное ограничение: Исходный уровень, до химиотерапии и через 2 недели, 1, 2 и 3 месяца после последней инфузии Т-клеток
|
Восстановление иммунитета у реципиентов клеток Th1.rapa определяли с помощью проточной цитометрии.
|
Исходный уровень, до химиотерапии и через 2 недели, 1, 2 и 3 месяца после последней инфузии Т-клеток
|
|
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененными по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v4.0)
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до последней даты окончания исследования, 81 месяц и 6 дней
|
Ниже представлено количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v4.0).
Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление.
Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента или может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
|
Дата подписания согласия на лечение до последней даты окончания исследования, 81 месяц и 6 дней
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma. Am J Hematol. 1990 Feb;33(2):86-9. doi: 10.1002/ajh.2830330203.
- Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin. 2008 Mar-Apr;58(2):71-96. doi: 10.3322/CA.2007.0010. Epub 2008 Feb 20.
- Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Plasmati R, Cangini D, Tacchetti P, Perrone G, Pastorelli F, Tura S, Baccarani M, Cavo M. Neurological toxicity of long-term (>1 yr) thalidomide therapy in patients with multiple myeloma. Eur J Haematol. 2005 Mar;74(3):212-6. doi: 10.1111/j.1600-0609.2004.00382.x.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
10 ноября 2010 г.
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
16 августа 2017 г.
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
16 августа 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
10 ноября 2010 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
10 ноября 2010 г.
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
11 ноября 2010 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
10 декабря 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
3 декабря 2019 г.
Последняя проверка
1 декабря 2019 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Сосудистые заболевания
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лимфопролиферативные заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Гематологические заболевания
- Геморрагические расстройства
- Нарушения гемостаза
- Парапротеинемии
- Нарушения белков крови
- Множественная миелома
- Новообразования, Плазматические клетки
- Физиологические эффекты лекарств
- Противоинфекционные агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Антибактериальные агенты
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Противогрибковые агенты
- Сиролимус
Другие идентификационные номера исследования
- 110016
- 11-C-0016
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .