Ингибитор Hsp90 AUY922 и гидрохлорид эрлотиниба в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого IIIB-IV стадии

Критерии включения:

• Все пациенты должны иметь патологические признаки прогрессирующей аденокарциномы легкого (стадия IIIB или стадия IV), подтвержденные гистологически/цитологически в NU, MSKCC или DFCI, и ЛЮБОЙ предыдущий ответ, определенный RECIST (CR или PR), на EGFR-TKI (эрлотиниб или гефитиниб). или исследуемый ингибитор EGFR TK ИЛИ задокументированная мутация в гене EGFR (G719X, делеция экзона 19, L858R, L861Q)
• Рентгенологическое прогрессирование по RECIST во время лечения эрлотинибом/гефитинибом
• Получал лечение эрлотинибом/гефитинибом в течение одного месяца до включения в исследование и не менее шести месяцев в любое время.
• Измеряемое (RECIST) индикаторное поражение, ранее не облученное
• Необходимо пройти биопсию после развития приобретенной резистентности
• Статус производительности по Карновски >= 70% ИЛИ Статус производительности ECOG/WHO 0-1
• Подписанное информированное согласие
• Эффективная контрацепция и отрицательный сывороточный тест на беременность, полученные в течение двух недель до первого введения AUY922 у всех женщин в пременопаузе (т. е. последний менструальный период = < 24 месяцев назад) и у женщин < 2 лет после наступления менопаузы; менопауза определяется как время прекращения фертильности, когда у женщины не было менструаций более 24 месяцев.
• Общий билирубин = < 1,5 x Верхний предел нормы (ВГН)
• АСТ/СГОТ и АЛТ/СГПТ = < 3,0 x ВГН или = < 5,0 x ВГН при наличии метастазов в печень
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Тромбоциты (плц) >= 100 x 10^9/л
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс > = 50 мл/мин.

Критерий исключения:

• Симптоматические метастазы в ЦНС, которые являются симптоматическими и/или требуют возрастающих доз стероидов
• Предварительное лечение любыми соединениями-ингибиторами HSP90
• Обычная химиотерапия, облучение или моноклональные антитела в течение 4 недель (допускается терапия эрлотинибом/гефитинибом в течение последних 4 недель)
• Паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель
• Неразрешившаяся диарея >= CTCAE степени 2
• Беременные или кормящие женщины
• Женщины детородного возраста (ЖБК) (т.е. женщины, способные забеременеть), не использующие двойные барьерные методы контрацепции (воздержание, пероральные контрацептивы, внутриматочную спираль или барьерный метод контрацепции в сочетании со спермицидным гелем или хирургически стерильные); пациенты мужского пола, чьи партнеры являются WCBP, не использующими методы двойного барьера контрацепции
• Острые или хронические заболевания печени или почек
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые могут создать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
• Серьезная операция = < 2 недель до рандомизации или те, кто не восстановился после такой терапии
• История (или семейная история) синдрома удлиненного интервала QT
• Среднее значение QTc >= 450 мс на исходной ЭКГ
• История клинически выраженной ишемической болезни сердца = < 6 месяцев до начала исследования
• Сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка (ЛЖ) в анамнезе (ФВ ЛЖ < 45%) по данным MUGA или ЭКГ
• Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту)
• Клинически значимые отклонения ЭКГ, включая 1 или более из следующих: блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), блокада правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) с левой передней гемиблокадой (ЛПНПГ); Элевация или депрессия сегмента ST > 1 мм, или 2-я (Мобитц II), или АВ-блокада 3-й степени
• История желудочковой тахикардии
• Другие клинически значимые заболевания сердца, включая застойную сердечную недостаточность (класс III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или неконтролируемую гипертензию (> 160/90, несмотря на интенсивное медикаментозное лечение)
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любым лекарством, которое имеет относительный риск удлинения интервала QTcF, и которые не могут быть переведены или прекращены на альтернативный препарат до начала AUY922
• Установленный диагноз ВИЧ-инфекции (тестирование на ВИЧ не является обязательным)
• Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе, которое в настоящее время является клинически значимым или требует активного вмешательства.
• Пациенты, получающие варфарин (Coumadin®), будут исключены, за исключением случаев, когда < 2 мг/сут, с МНО < 1,5.
• Пациенты с известными нарушениями из-за дефицита глюкуронирования билирубина (например, синдром Жильбера)