Inhibidor de Hsp90 AUY922 y clorhidrato de erlotinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB-IV

Criterios de inclusión:

• Todos los pacientes deben tener evidencia patológica de adenocarcinoma de pulmón avanzado (estadio IIIB o estadio IV) confirmado histológicamente o citológicamente en NU, MSKCC o DFCI y CUALQUIER respuesta anterior definida por RECIST (CR o PR) a un EGFR-TKI (erlotinib o gefitinib) o un inhibidor de EGFR TK en investigación O una mutación documentada en el gen EGFR (G719X, eliminación del exón 19, L858R, L861Q)
• Progresión radiográfica por RECIST durante el tratamiento con erlotinib/gefitinib
• Recibió tratamiento con erlotinib/gefitinib durante el mes anterior a la inscripción y al menos seis meses en cualquier momento
• Lesión indicadora medible (RECIST) no irradiada previamente
• Debe haberse sometido a una biopsia después del desarrollo de la resistencia adquirida.
• Estado funcional de Karnofsky >= 70 % O estado funcional de ECOG/OMS 0-1
• Consentimiento informado firmado
• Anticoncepción eficaz y prueba de embarazo en suero negativa obtenida dentro de las dos semanas anteriores a la primera administración de AUY922 en todas las mujeres premenopáusicas (es decir, último período menstrual = < hace 24 meses) y mujeres < 2 años después del inicio de la menopausia; la menopausia se define como el momento en que cesa la fertilidad, cuando una mujer no ha tenido menstruación durante > 24 meses
• Bilirrubina total =< 1,5 x Límite superior de lo normal (LSN)
• AST/SGOT y ALT/SGPT =< 3,0 x ULN, o =< 5,0 x ULN si hay metástasis hepática
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9g/dL
• Plaquetas (placas) >= 100 x 10^9/L
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas >= 50 ml/min

Criterio de exclusión:

• Metástasis sintomáticas del SNC que son sintomáticas y/o requieren dosis crecientes de esteroides
• Tratamiento previo con cualquier compuesto inhibidor de HSP90
• Quimioterapia convencional, radiación o anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas (se permite la terapia con erlotinib/gefitinib dentro de las últimas 4 semanas)
• Radiación paliativa en 2 semanas
• Diarrea no resuelta >= CTCAE grado 2
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Mujeres en edad fértil (WCBP) (es decir, mujeres que pueden quedar embarazadas) que no utilizan métodos anticonceptivos de doble barrera (abstinencia, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino o método anticonceptivo de barrera junto con gel espermicida, o esterilización quirúrgica); Pacientes masculinos cuyas parejas son WCBP que no usan métodos anticonceptivos de doble barrera.
• Enfermedad hepática o renal aguda o crónica
• Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
• Cirugía mayor = < 2 semanas antes de la aleatorización o que no se hayan recuperado de dicha terapia
• Antecedentes (o antecedentes familiares) de síndrome de QT largo
• QTc medio >= 450 mseg en el ECG basal
• Antecedentes de cardiopatía isquémica manifestada clínicamente = < 6 meses antes del inicio del estudio
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca o disfunción del ventrículo izquierdo (VI) (FEVI = < 45 %) por MUGA o ECG
• Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto)
• Anomalías de ECG clínicamente significativas que incluyen 1 o más de las siguientes: bloqueo de rama izquierda (BRI), bloqueo de rama derecha (RBBB) con hemibloqueo anterior izquierdo (LAHB); Elevación o depresión del segmento ST > 1 mm, o segundo (Mobitz II), o bloqueo AV de tercer grado
• Historia taquicardia ventricular
• Otra cardiopatía clínicamente significativa, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva (clase III/IV de la New York Heart Association) o hipertensión no controlada (> 160/90 a pesar del tratamiento médico intensivo)
• Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento con cualquier medicamento que tenga un riesgo relativo de prolongar el intervalo QTcF y que no se pueda cambiar o suspender a un medicamento alternativo antes de comenzar AUY922
• Diagnóstico conocido de infección por VIH (la prueba de VIH no es obligatoria)
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa
• Los pacientes que estén recibiendo warfarina (Coumadin®) serán excluidos a menos que =< 2 mg/d, con un INR < 1,5
• Pacientes con trastornos conocidos debido a una deficiencia en la glucuronidación de bilirrubina (p. síndrome de gilbert)