ГАМКергическая модуляция передачи боли у человека: влияние агониста ГАМК-А клобазама на периферическую и центральную сенсибилизацию

Цели:

• Оценить влияние агониста ГАМКА клобазама на центральную сенситизацию (изменение площади вторичной гипералгезии) у здоровых добровольцев.
• Оценить влияние агониста ГАМКА клобазама на периферическую сенсибилизацию.
• Оценить влияние агониста ГАМК-А клобазама на седативный эффект.
• Соотнести фармакокинетику клобазама с его эффектом (моделирование PK-PD).
• Описать роль полиморфизмов CYP450 2C19 в фармакокинетике и динамике клобазама.

Методология:

фаза II, исследовательское, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое перекрестное исследование в трех группах на здоровых добровольцах

Количество пациентов : 25

Тестовый продукт, доза, способ введения:

Клобазам, 20 мг внутрь

Продолжительность лечения :

Введение однократной дозы каждого соединения

Референтная терапия:

Клоназепам 1 мг, перорально Толтеродин 1, 37 мг, перорально

Другая терапия:

Флумазенил 0,2 мг внутривенно

Оценка эффективности:

1. Определение воздействия клобазама:

   • от размера площади вторичной гипералгезии, индуцированной УФВ-облучением кожи (модель солнечного ожога). Область нанесена на карту электронной нитью фон Фрея.
   • на болевой порог (тепловой, статический и механический пороги) в первичной и вторичной зоне гипералгезии
   • на ноцицептивный сгибательный рефлекс
   • на толерантность к болевому порогу (холодовая прессорная проба)
   • на степень седации, измеряемую саккадическими движениями глаз, тестом цифровых символов подстанции (DSST) и числовой оценочной шкалой.
2. Определение кривой зависимости концентрации клобазама от времени и моделирование ПК-ФД.

Статистические методы :

Основываясь на результатах предыдущего исследования, проведенного в нашем отделении по оценке влияния комбинации парацетамола и кеторолака на модель солнечного ожога30, количество добровольцев, необходимое для выявления 30%-го уменьшения области гипералгезии, составляет 4830 человек. Однако мы выбрали более низкую интенсивность УФ-излучения, чем в предыдущих исследованиях. При дозе облучения 3 med это число падает до 18, принимая уровень статистической значимости 5% и мощность 80%. Принимая во внимание эти два результата, мы выберем 25 добровольцев.

Данные будут проанализированы с помощью многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA) и дисперсионного анализа (ANOVA) с повторными измерениями. В случае отзыва полученные данные не будут использоваться в анализе. Набор данных, однако, будет заполнен зачислением замещающего добровольца.