GABAerge Modulation bei der Schmerzübertragung beim Menschen: Wirkung des GABAA-Agonisten Clobazam auf die periphere und zentrale Sensibilisierung

Ziele:

• Es sollte die Wirkung des GABAA-Agonisten Clobazam auf die zentrale Sensibilisierung (Änderung der Größe des Bereichs der sekundären Hyperalgesie) bei gesunden Probanden beurteilt werden.
• Bewertung der Wirkung des GABAA-Agonisten Clobazam auf die periphere Sensibilisierung.
• Bewertung der Wirkung des GABAA-Agonisten Clobazam auf die Sedierung.
• Korrelieren der Pharmakokinetik von Clobazam mit seiner Wirkung (PK-PD-Modellierung)
• Beschreibung der Rolle der Polymorphismen von CYP450 2C19 in der Pharmakokinetik und Dynamik von Clobazam.

Methodik:

Phase II, explorative, dreiarmige, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Crossover-Studie mit gesunden Freiwilligen

Anzahl der Patienten: 25

Testprodukt, Dosis, Verabreichungsweg:

Clobazam, 20 mg, orale Einnahme

Dauer der Behandlung:

Einzeldosis-Verabreichung jeder Verbindung

Referenztherapie:

Clonazepam 1 mg, orale Einnahme Tolterodin 1, 37 mg, orale Einnahme

Andere Therapie:

Flumazenil 0,2 mg, intravenös

Wirksamkeitsbewertung:

1. Bestimmung der Wirkung von Clobazam:

   • von der Größe des Areals einer durch eine UVB-Bestrahlung der Haut induzierten sekundären Hyperalgesie (Sonnenbrandmodell). Das Gebiet wird mit einem elektronischen Von-Frey-Filament kartiert
   • an der Schmerzschwelle (Wärme-, statische und mechanische Schwelle) im primären und sekundären Bereich der Hyperalgesie
   • auf den nozizeptiven Flexionsreflex
   • an der Toleranzschmerzschwelle (Kältepressortest)
   • zum Grad der Sedierung, gemessen durch sakkadische Augenbewegungen, Digit Substation Symbols Test (DSST) und numerische Bewertungsskala.
2. Bestimmung der Konzentrations-Zeit-Kurve von Clobazam und PK-PD-Modellierung.

Statistische Methoden :

Basierend auf den Ergebnissen einer früheren Studie, die in unserer Abteilung durchgeführt wurde und die Wirkung der Kombination von Paracetamol und Ketorolac auf das Sonnenbrandmodell bewertete30, beträgt die Anzahl der Freiwilligen, die erforderlich sind, um eine 30%ige Verringerung des Bereichs der Hyperalgesie festzustellen, 4830. Allerdings wählten wir eine geringere Intensität der UVB-Bestrahlung als in früheren Studien. Unter Verwendung einer Bestrahlungsdosis von 3 med fällt diese Zahl auf 18, wobei ein 5%-Niveau für statistische Signifikanz und eine 80%-Stärke angenommen wird. Unter Berücksichtigung dieser beiden Ergebnisse werden wir uns für 25 Freiwillige entscheiden.

Die Daten werden durch multifaktorielle Varianzanalyse (MANOVA) und durch Varianzanalyse (ANOVA) mit wiederholten Messungen analysiert. Im Falle des Widerrufs werden die erhaltenen Daten nicht in der Analyse verwendet. Der Datensatz wird jedoch durch die Registrierung eines Ersatz-Freiwilligen vervollständigt.