Modulacja GABAergiczna w przenoszeniu bólu u ludzi: wpływ klobazamu agonisty GABA-ergicznego na uwrażliwienie obwodowe i ośrodkowe

Cele:

• Ocena wpływu klobazamu będącego agonistą GABAA na sensytyzację ośrodkową (zmianę wielkości obszaru wtórnej hiperalgezji) u zdrowych ochotników.
• Ocena wpływu agonisty GABAA klobazamu na sensytyzację obwodową.
• Ocena wpływu agonisty GABAA, klobazamu, na sedację.
• Korelacja farmakokinetyki klobazamu z jego działaniem (modelowanie PK-PD)
• Opisanie roli polimorfizmów CYP450 2C19 w farmakokinetyce i dynamice klobazamu.

Metodologia:

faza II, rozpoznawcze, randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie krzyżowe z trzema ramionami u zdrowych ochotników

Liczba pacjentów : 25

Produkt testowy Dawka Droga podania :

Clobazam, 20 mg, spożycie doustne

Czas trwania leczenia:

Podanie pojedynczej dawki każdego związku

Terapia referencyjna :

Clonazepam 1mg, doustnie Tolterodyna 1,37mg, doustnie

Inna terapia:

Flumazenil 0,2 mg dożylnie

Ocena skuteczności:

1. Określenie wpływu klobazamu:

   • od wielkości obszaru wtórnej hiperalgezji wywołanej promieniowaniem UVB skóry (model oparzenia słonecznego). Obszar jest mapowany za pomocą elektronicznego włókna Von Freya
   • na próg bólu (próg cieplny, statyczny i mechaniczny) w pierwotnym i wtórnym obszarze hiperalgezji
   • na nocyceptywny odruch zgięcia
   • na próg tolerancji bólu (test cold pressor)
   • od stopnia sedacji mierzonego sakadowymi ruchami gałek ocznych, testem symboli podstacji cyfr (DSST) oraz numeryczną skalą ocen.
2. Wyznaczanie krzywej stężenie-czas klobazamu i modelowanie PK-PD.

Metody statystyczne :

Na podstawie wyników wcześniejszego badania przeprowadzonego w naszym oddziale, oceniającego wpływ połączenia paracetamolu i ketorolaku na model oparzenia słonecznego30, liczba ochotników wymagana do wykrycia 30% redukcji obszaru hiperalgezji wynosi 4830. Wybraliśmy jednak niższą intensywność promieniowania UVB niż we wcześniejszych badaniach. Przy dawce napromieniowania 3 med , liczba ta spada do 18, przyjmując poziom istotności statystycznej 5% i moc 80%. Biorąc pod uwagę te dwa wyniki pojedziemy po 25 ochotników.

Dane będą analizowane metodą wieloczynnikowej analizy wariancji (MANOVA) oraz analizy wariancji (ANOVA) z powtarzanymi pomiarami. W przypadku wycofania uzyskane dane nie będą wykorzystywane w analizie. Zbiór danych zostanie jednak uzupełniony poprzez wpisanie ochotnika zastępczego.