Modulazione GABAergica nella trasmissione del dolore nell'uomo: effetto dell'agonista GABAA Clobazam sulla sensibilizzazione periferica e centrale

Obiettivi:

• Valutare l'effetto dell'agonista GABAA clobazam sulla sensibilizzazione centrale (variazione delle dimensioni dell'area di iperalgesia secondaria) in volontari sani.
• Valutare l'effetto dell'agonista GABAA clobazam sulla sensibilizzazione periferica.
• Valutare l'effetto dell'agonista GABAA clobazam sulla sedazione.
• Per correlare la farmacocinetica del clobazam al suo effetto (modellazione PK-PD)
• Descrivere il ruolo dei polimorfismi del CYP450 2C19 nella farmacocinetica e nella dinamica del clobazam.

Metodologia :

studio di fase II, esplorativo, a tre bracci, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, cross-over su volontari sani

Numero di pazienti: 25

Prodotto di prova, dose, via di somministrazione:

Clobazam, 20 mg, assunzione orale

Durata del trattamento:

Somministrazione in dose singola di ciascun composto

Terapia di riferimento:

Clonazepam 1 mg, assunzione orale Tolterodina 1, 37 mg, assunzione orale

Altra terapia:

Flumazenil 0,2 mg, per via endovenosa

Valutazione dell'efficacia:

1. Determinazione dell'impatto del clobazam:

   • sulla dimensione dell'area di iperalgesia secondaria indotta da un'irradiazione UVB della pelle (modello scottatura solare). L'area è mappata con un filamento Von Frey elettronico
   • sulla soglia del dolore (soglia termica, statica e meccanica) nell'area primaria e secondaria dell'iperalgesia
   • sul riflesso di flessione nocicettivo
   • sulla soglia del dolore di tolleranza (cold pressor test)
   • sul grado di sedazione misurato dai movimenti oculari saccadici, test dei simboli della sottostazione digitale (DSST) e scala di valutazione numerica.
2. Determinazione della curva concentrazione-tempo del clobazam e modellazione PK-PD.

Metodi statistici :

Sulla base dei risultati di un precedente studio condotto nella nostra unità, valutando l'effetto dell'associazione di paracetamolo e ketorolac sul modello di scottatura30, il numero di volontari necessari per rilevare una riduzione del 30% nell'area dell'iperalgesia è 4830. Tuttavia abbiamo scelto un'intensità di irradiazione UVB inferiore rispetto a studi precedenti. Usando una dose di irraggiamento di 3 med, questo numero scende a 18, adottando un livello del 5% per la significatività statistica e una potenza dell'80%. Tenendo conto di questi due risultati, sceglieremo 25 volontari.

I dati saranno analizzati mediante analisi della varianza multifattoriale (MANOVA) e mediante analisi della varianza (ANOVA) con misure ripetute. In caso di ritiro, i dati ottenuti non saranno utilizzati nell'analisi. Il set di dati sarà comunque completato con l'arruolamento di un volontario sostitutivo.