Modulación GABAérgica en la Transmisión del Dolor en Humanos: Efecto del Clobazam, Agonista de GABAA, en la Sensibilización Central y Periférica

Objetivos:

• Evaluar el efecto del agonista GABAA clobazam sobre la sensibilización central (cambio en el tamaño del área de hiperalgesia secundaria) en voluntarios sanos.
• Evaluar el efecto del agonista GABAA clobazam sobre la sensibilización periférica.
• Evaluar el efecto del agonista GABAA clobazam sobre la sedación.
• Correlacionar la farmacocinética de clobazam con su efecto (modelado PK-PD)
• Describir el papel de los polimorfismos de CYP450 2C19 en la farmacocinética y dinámica de clobazam.

Metodología :

estudio de fase II, exploratorio, de tres brazos, aleatorizado, controlado con placebo, cruzado, doble ciego, en voluntarios sanos

Número de pacientes : 25

Producto de prueba, dosis, vía de administración:

Clobazam, 20 mg, ingesta oral

Duración del tratamiento :

Administración de dosis única de cada compuesto

Terapia de referencia:

Clonazepam 1 mg, vía oral Tolterodina 1, 37 mg, vía oral

Otra terapia:

Flumazenil 0,2 mg, intravenoso

Evaluación de la eficacia:

1. Determinación del impacto de clobazam:

   • sobre el tamaño del área de hiperalgesia secundaria inducida por una radiación UVB de la piel (modelo de quemadura solar). El área está mapeada con un filamento electrónico de Von Frey.
   • en el umbral del dolor (umbral de calor, estático y mecánico) en el área primaria y secundaria de hiperalgesia
   • en el reflejo de flexión nociceptivo
   • en el umbral de tolerancia al dolor (prueba de presión en frío)
   • sobre el grado de sedación medido por movimientos oculares sacádicos, prueba de símbolos de subestación de dígitos (DSST) y escala de calificación numérica.
2. Determinación de la curva concentración-tiempo de clobazam y modelado PK-PD.

Métodos de estadística :

En base a los resultados de un estudio previo realizado en nuestra unidad, evaluando el efecto de la asociación de paracetamol y ketorolaco en el modelo de quemadura solar30, el número de voluntarios necesarios para detectar una reducción del 30% en el área de hiperalgesia es de 4830. Sin embargo, elegimos una intensidad más baja de radiación UVB que en estudios anteriores. Usando una dosis de irradiación de 3 med, este número se reduce a 18, adoptando un nivel de significación estadística del 5% y una potencia del 80%. Teniendo en cuenta estos dos resultados iremos por 25 voluntarios.

Los datos serán analizados por análisis de varianza multifactorial (MANOVA) y por análisis de varianza (ANOVA) con medidas repetidas. En caso de retiro, los datos obtenidos no serán utilizados en el análisis. Sin embargo, el conjunto de datos se completará al inscribir a un voluntario sustituto.