Modulação GABAérgica na Transmissão da Dor em Humanos: Efeito do Agonista GABAA Clobazam na Sensibilização Periférica e Central

Objetivos.

• Avaliar o efeito do agonista GABAA clobazam na sensibilização central (alteração do tamanho da área de hiperalgesia secundária) em voluntários saudáveis.
• Avaliar o efeito do agonista GABAA clobazam na sensibilização periférica.
• Avaliar o efeito do clobazam, agonista do GABAA, na sedação.
• Correlacionar a farmacocinética do clobazam com seu efeito (modelagem PK-PD)
• Descrever o papel dos polimorfismos do CYP450 2C19 na farmacocinética e dinâmica do clobazam.

Metodologia:

estudo de fase II, exploratório, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego cruzado em voluntários saudáveis

Número de pacientes: 25

Produto de teste, Dose, Via de administração:

Clobazam, 20 mg, via oral

Duração do tratamento:

Administração de dose única de cada composto

Terapia de referência:

Clonazepam 1mg, via oral Tolterodina 1, 37mg, via oral

Outra terapia:

Flumazenil 0,2mg, intravenoso

Avaliação de eficácia:

1. Determinação do impacto do clobazam:

   • no tamanho da área de hiperalgesia secundária induzida por uma irradiação UVB da pele (modelo de queimadura solar). A área é mapeada com um filamento eletrônico de Von Frey
   • no limiar da dor (calor, limiar estático e mecânico) na área primária e secundária de hiperalgesia
   • no reflexo nociceptivo de flexão
   • no limiar de tolerância à dor (teste pressor frio)
   • sobre o grau de sedação medido por movimentos oculares sacádicos, teste de símbolos de subestação de dígitos (DSST) e escala de classificação numérica.
2. Determinação da curva concentração-tempo de clobazam e modelagem PK-PD.

Métodos estatísticos :

Com base nos resultados de um estudo anterior feito em nossa unidade, avaliando o efeito da associação de paracetamol e cetorolaco no modelo de queimadura solar30, o número de voluntários necessários para detectar uma redução de 30% na área de hiperalgesia é de 4830. No entanto, escolhemos uma intensidade menor de irradiação UVB do que em estudos anteriores. Utilizando uma dose de irradiação de 3 med , esse número cai para 18, adotando-se um nível de significância estatística de 5% e um poder de 80%. Tendo em conta estes dois resultados iremos para 25 voluntários.

Os dados serão analisados ​​por análise de variância multifatorial (MANOVA) e por análise de variância (ANOVA) com medidas repetidas. Em caso de desistência, os dados obtidos não serão utilizados na análise. O conjunto de dados será, no entanto, completado com a inscrição de um voluntário substituto.