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Modulation GABAergique dans la transmission de la douleur chez l'homme : effet de l'agoniste du GABAA, le clobazam, sur la sensibilisation périphérique et centrale

13 décembre 2011 mis à jour par: Jules Desmeules, University Hospital, Geneva

Chez l'animal, le système GABAergique module la sensibilisation centrale, qui est un phénomène clé dans le traitement de la douleur. Le développement d'agonistes GABAA ciblant les sous-unités du récepteur GABAA impliquées dans la nociception, mais pas la sous-unité impliquée dans la sédation est intéressant car il ouvre de nouvelles perspectives pour tester le rôle de la modulation GABAergique du traitement de la douleur chez des volontaires humains. Le but de ce sous-projet est de tester l'effet de l'agoniste α2 et α3 spécifique mais épargnant l'effet α1 TPA023 sur un modèle humain de sensibilisation périphérique et centrale et de corréler son effet pharmacodynamique avec la pharmacocinétique du composé.

Les résultats contribueraient à clarifier le rôle potentiel de ces α2/α3 agonistes mais épargnant les α1médicaments dans les états douloureux cliniques.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectifs:

  • Évaluer l'effet du clobazam, un agoniste de la GABAA, sur la sensibilisation centrale (modification de la taille de la zone d'hyperalgésie secondaire) chez des volontaires sains.
  • Évaluer l'effet du clobazam, un agoniste de la GABAA, sur la sensibilisation périphérique.
  • Évaluer l'effet du clobazam, un agoniste de GABAA, sur la sédation.
  • Corréler la pharmacocinétique du clobazam à son effet (modélisation PK-PD)
  • Décrire le rôle des polymorphismes du CYP450 2C19 dans la pharmacocinétique et la dynamique du clobazam.

Méthodologie :

étude de phase II, exploratoire, à trois bras, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, croisée chez des volontaires sains

Nombre de patients : 25

Produit à tester, Dose, Voie d'administration :

Clobazam, 20 mg, prise orale

Durée du traitement :

Administration d'une dose unique de chaque composé

Thérapie de référence :

Clonazépam 1 mg, prise orale Toltérodine 1, 37 mg, prise orale

Autre thérapie :

Flumazénil 0,2 mg, intraveineux

Évaluation de l'efficacité :

  1. Détermination de l'impact du clobazam :

    • sur la taille de la zone d'hyperalgésie secondaire induite par une irradiation UVB de la peau (modèle coup de soleil). La zone est cartographiée avec un filament électronique Von Frey
    • sur le seuil de la douleur (seuil thermique, statique et mécanique) dans la zone primaire et secondaire de l'hyperalgésie
    • sur le réflexe nociceptif de flexion
    • sur le seuil de tolérance à la douleur (test du presseur à froid)
    • sur le degré de sédation mesuré par les mouvements oculaires saccadés, le test des symboles de la sous-station numérique (DSST) et l'échelle d'évaluation numérique.
  2. Détermination de la courbe concentration-temps du clobazam et modélisation PK-PD.

Méthodes statistiques :

D'après les résultats d'une précédente étude réalisée dans notre unité, évaluant l'effet de l'association du paracétamol et du kétorolac sur le modèle du coup de soleil30, le nombre de volontaires nécessaires pour détecter une réduction de 30% de la zone d'hyperalgésie est de 4830. Cependant, nous avons choisi une intensité d'irradiation UVB plus faible que dans les études précédentes. En utilisant une dose d'irradiation de 3 med, ce nombre tombe à 18, en adoptant un niveau de signification statistique de 5 % et une puissance de 80 %. Compte tenu de ces deux résultats, nous partirons pour 25 volontaires.

Les données seront analysées par analyse de variance multifactorielle (MANOVA) et par analyse de variance (ANOVA) à mesures répétées. En cas de retrait, les données obtenues ne seront pas utilisées dans l'analyse. L'ensemble de données sera cependant complété par l'inscription d'un volontaire remplaçant.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

25

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Suisse
      • Geneva, Suisse, 1211
        • University Hospitals

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 60 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

Critère d'intégration:

  • Sujet masculin, âgé entre 18 et 60 ans
  • caucasien
  • Phototype de peau de type 3
  • Non fumeur ou fumeur modéré (< 10 cigarettes/jour)
  • Aucun résultat cliniquement anormal à l'anamnèse et/ou à l'examen physique
  • Présence d'une zone d'hyperalgésie secondaire après irradiation UVB

Critère d'exclusion:

  • Toute maladie concomitante
  • Antécédents actuels ou passés d'abus de drogues et d'alcool ou consommation actuelle de plus de 3 verres d'alcool par jour ou de plus de 21 verres d'alcool par semaine
  • Prise de psychotropes au cours du dernier mois
  • Allergie au soleil ou toute maladie de la peau
  • La prise actuelle et régulière de tout médicament susceptible d'affecter la nociception Le paracétamol ou les AINS à demi-vie courte sont autorisés mais doivent être arrêtés au moins 48 h avant la séance d'UVB

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: clobazam
Médicament: clobazam
clobazam 20 mg, dose orale unique
Comparateur actif: clonazépam
Médicament: Clonazépam
clonazépam, 1 mg, dose orale unique
Comparateur placebo: toltérodine
Médicament: Toltérodine
Toltérodine 1,37mg, dose orale unique

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Détermination de l'impact du clobazam sur l'évolution de la zone d'hyperalgésie secondaire (en cm2) cartographiée avec un filament de Von Frey (256mN).
Délai: 3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification du seuil de la douleur (chaleur (°C) mécanique statique (g) et mécanique dynamique (Numerical rating scale NAS) dans la zone d'hyperalgésie secondaire
Délai: 3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
Modification du seuil de la douleur (chaleur (°C) statique mécanique (g) et dynamique mécanique (NAS)) dans la zone d'hyperalgésie primaire
Délai: 3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
Modification du réflexe nociceptif de flexion
Délai: 3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
Modification de la latence et de l'aire sous la courbe intensité de la douleur/temps dans le test du presseur à froid
Délai: 3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
Changement de la vitesse maximale moyenne des saccades cibles, de l'accélération et de la décélération des saccades cibles, de la latence des saccades (msec), de la précision saccadique, du délai de poursuite en douceur et du nombre d'intrusions saccadiques dans la poursuite en douceur.
Délai: 3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
Changement du nombre total et du nombre correct de symboles tirés dans le défi DDST.
Délai: 3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
Évaluation de la courbe de concentration dans le temps : échantillons de sang à 0, 5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration
Délai: 3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
Concentrations de clobazam et de N-desméthylclobazam (µg/mL)
3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
Modélisation pharmacocinétique/ pharmacodynamique.
Délai: 3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage
3 jours simples espacés d'au moins deux semaines de périodes de sevrage

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University Hospital, Geneva

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 avril 2010

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2011

Achèvement de l'étude (Réel)

1 novembre 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 février 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 février 2011

Première publication (Estimation)

8 février 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

14 décembre 2011

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 décembre 2011

Dernière vérification

1 décembre 2011

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • GABA-SPUM

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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