GABAergische modulatie bij pijnoverdracht bij de mens: effect van de GABAA-agonist Clobazam op perifere en centrale sensitisatie

Doelstellingen:

• Om het effect van de GABAA-agonist clobazam op centrale sensitisatie (verandering in de grootte van het gebied van secundaire hyperalgesie) bij gezonde vrijwilligers te beoordelen.
• Om het effect van de GABAA-agonist clobazam op perifere sensibilisatie te beoordelen.
• Om het effect van de GABAA-agonist clobazam op sedatie te beoordelen.
• Om de farmacokinetiek van clobazam te correleren met het effect ervan (PK-PD-modellering)
• De rol beschrijven van de polymorfismen van CYP450 2C19 in de farmacokinetiek en dynamiek van clobazam.

Methodologie :

fase II, verkennend, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind cross-over onderzoek met drie armen bij gezonde vrijwilligers

Aantal patiënten : 25

Testproduct, dosis, toedieningsweg:

Clobazam, 20 mg, orale inname

Duur van de behandeling:

Toediening van een enkele dosis van elke verbinding

Referentie therapie:

Clonazepam 1 mg, orale inname Tolterodine 1, 37 mg, orale inname

Andere therapie:

Flumazenil 0,2 mg, intraveneus

Evaluatie van de werkzaamheid:

1. Bepaling van de impact van clobazam:

   • op de grootte van het gebied van secundaire hyperalgesie veroorzaakt door een UVB-bestraling van de huid (zonnebrandmodel). Het gebied wordt in kaart gebracht met een elektronisch Von Frey-filament
   • op de pijndrempel (hitte, statische en mechanische drempel) in het primaire en secundaire gebied van hyperalgesie
   • op de nociceptieve flexiereflex
   • op tolerantie pijngrens (cold pressor test)
   • op de mate van sedatie gemeten door saccadische oogbewegingen, digit substation symbols test (DSST) en numerieke beoordelingsschaal.
2. Bepaling van de concentratie-tijdcurve van clobazam en PK-PD-modellering.

Statistische methoden :

Op basis van de resultaten van een eerdere studie die in onze eenheid is uitgevoerd, waarbij het effect van de associatie van paracetamol en ketorolac op het zonnebrandmodel werd beoordeeld30, is het aantal vrijwilligers dat nodig is om een ​​vermindering van 30% op het gebied van hyperalgesie te detecteren 4830. We kozen echter voor een lagere intensiteit van UVB-straling dan in eerdere studies. Met een bestralingsdosis van 3 med daalt dit aantal tot 18, waarbij een niveau van 5% wordt aangenomen voor statistische significantie en een vermogen van 80%. Rekening houdend met deze twee resultaten gaan we voor 25 vrijwilligers.

De gegevens worden geanalyseerd door middel van multifactoriële variantieanalyse (MANOVA) en door variantieanalyse (ANOVA) met herhaalde metingen. In het geval van intrekking worden de verkregen gegevens niet gebruikt in de analyse. De dataset wordt echter aangevuld door het inschrijven van een vervangende vrijwilliger.