MK2206 и гидрохлорид эрлотиниба при лечении пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, у которых прогрессировало после предыдущего ответа на терапию гидрохлоридом эрлотиниба

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого любого гистологического подтипа.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: мутационный статус рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (либо дикого типа, либо положительный на активирующую мутацию) будет определяться для всех пациентов в этом исследовании; разрешены коммерческие тесты на статус мутации EGFR; знание мутационного статуса EGFR не требуется во время записи в протокол, но должно быть определено или известно до окончания курса 2; однако, если одна из страт временно закрыта для накопления, перед записью в протокол потребуется информация о мутационном статусе EGFR.
• У пациентов может быть измеримое или неизмеримое заболевание; рентген и/или сканирование для оценки поддающегося измерению заболевания должно быть выполнено в течение 28 дней до регистрации
• У пациентов должно быть рентгенологическое или клиническое прогрессирующее заболевание после предшествующей пользы (ответ или стабилизация заболевания) терапии ингибитором EGFR-тирозинкиназы (TKI) (например, эрлотинибом), вводимым либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими препаратами в течение как минимум 12 недель до к прогрессу; Примечание: пациенты могли получать промежуточную системную терапию после прогрессирования EGFR-TKI); кроме того, у пациентов должна быть документация рентгенологического прогрессирования в течение предшествующих трех месяцев до включения в исследование.
• Допускается предварительная цитотоксическая химиотерапия; также допускается любое количество предшествующих режимов химиотерапии; также допускается предшествующая терапия цетуксимабом; ПРИМЕЧАНИЕ: пациент с мутацией, активирующей EGFR, который получал терапию EGFR-TKI в качестве терапии первой линии, но не получал химиотерапию на основе платины, будет считаться подходящим для этого исследования.
• Статус производительности Карновски >= 60%
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• Общий билирубин =< верхние пределы институциональной нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < верхние пределы нормы учреждения ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• До регистрации первого пациента это исследование должно быть одобрено институциональным наблюдательным советом; копия одобрения институционального наблюдательного совета (IRB) для каждого вовлеченного объекта должна быть передана в Центр координации данных в City of Hope.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Пациенты, принимающие кумадин, должны контролировать свое международное нормализованное отношение (МНО) не реже одного раза в неделю или чаще, в зависимости от решения исследователя; Сообщалось о некоторых случаях повышения МНО при одновременном применении кумадина с эрлотинибом.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• У пациентов должна быть опухолевая ткань (либо свежезамороженная опухолевая ткань, либо залитая парафином опухолевая ткань), доступная для извлечения; при наличии или подозрении на эндобронхиальное поражение в качестве источника свежей ткани рекомендуется бронхоскопия; блоки тканей или неокрашенные предметные стекла с момента постановки первоначального диагноза приемлемы, если повторная биопсия невозможна.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование, или те, у кого сохраняется токсичность 2 степени или выше в результате предшествующего лечения.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования; пациенты с бессимптомными контролируемыми или леченными (например, с помощью облучения и/или хирургическим вмешательством) метастазами в головной мозг в остальном подходят, если кортикостероиды, назначенные специально для метастазов в головной мозг (метастазы), были прекращены в течение как минимум 14 дней.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к MK-2206 или эрлотинибу.
• Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих какие-либо лекарственные препараты или вещества, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450, семейства 3, подсемейства А, полипептида 4 (CYP 450 3A4); хотя эти пациенты все еще потенциально подходят, требуется тщательный мониторинг токсичности
• Доклинические исследования продемонстрировали способность MK-2206 вызывать гипергликемию у всех протестированных доклинических видов; пациенты с диабетом или с риском гипергликемии не должны быть исключены из испытаний с MK-2206, но гипергликемия должна хорошо контролироваться пероральными агентами до того, как пациент будет включен в исследование.
• Доклинические исследования показали временные изменения скорректированного интервала QT (QTc) во время лечения MK-2206; удлинение интервала QTc потенциально является проблемой безопасности при терапии MK-2206; сердечно-сосудистые: исходный QT (QTcF) Fridericia > 450 мс (мужчины) или QTcF > 470 мс (женщины) исключат пациентов из исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится этой комбинацией
• Пациенты с иммунодефицитом человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются.
• Предварительная терапия MK-2206 не допускается.
• Пациенты, которые не могут проглотить таблетки MK-2206 и таблетки эрлотиниба целиком, не соответствуют требованиям; (таблетки нельзя раздавить или сломать)