MK2206 y clorhidrato de erlotinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que han progresado después de una respuesta previa a la terapia con clorhidrato de erlotinib

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente de cualquier subtipo histológico.

  • NOTA: el estado mutacional del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (ya sea de tipo salvaje o positivo para una mutación activadora) se determinará para todos los pacientes en este estudio; se permiten ensayos comerciales para el estado de mutación de EGFR; no se requiere el conocimiento del estado mutacional del EGFR en el momento de la entrada en el protocolo, pero debe determinarse o conocerse antes del final del curso 2; sin embargo, si uno de los estratos se cierra temporalmente para la acumulación, se requerirá el conocimiento del estado mutacional de EGFR antes de la entrada en el protocolo.
• Los pacientes pueden tener una enfermedad medible o no medible; Las radiografías y/o exploraciones para la evaluación de enfermedades medibles deben haberse completado dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva clínica o radiológica después de un beneficio previo (respuesta o enfermedad estable) a la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR (p. ej., erlotinib) administrada como agente único o en combinación con otros agentes durante al menos 12 semanas antes. a la progresión; Nota: los pacientes pueden haber recibido terapia sistémica intermedia después de la progresión de EGFR-TKI); además, los pacientes deben tener documentación de progresión radiográfica dentro de los tres meses anteriores al ingreso al estudio
• Se permite la quimioterapia citotóxica previa; también se permite cualquier número de regímenes de quimioterapia anteriores; también se permite la terapia previa con cetuximab; NOTA: un paciente con una mutación activadora de EGFR que haya recibido terapia de EGFR-TKI como terapia de primera línea, pero que no haya recibido quimioterapia basada en platino, se consideraría elegible para este ensayo.
• Estado funcional de Karnofsky >= 60 %
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< límites institucionales superiores normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< límites institucionales superiores normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Antes del registro del primer paciente, este estudio debe ser aprobado por la junta de revisión institucional; se debe entregar una copia de la aprobación de la junta de revisión institucional (IRB) para cada sitio involucrado al Centro de Coordinación de Datos en City of Hope
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Los pacientes que toman coumadin deben controlar su índice internacional normalizado (INR) al menos una vez por semana o con más frecuencia según el criterio del investigador; ha habido algunos informes de casos de aumento del INR cuando coumadin se administra junto con erlotinib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes deben tener tejido tumoral (ya sea tejido tumoral fresco congelado o tejido tumoral incluido en parafina) disponible para su recuperación; si existe o se sospecha una lesión endobronquial, se recomienda la broncoscopia como fuente de tejido fresco; Los bloques de tejido o los portaobjetos no teñidos desde el momento del diagnóstico original son aceptables si no es factible repetir la biopsia.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que tienen cualquier toxicidad de grado 2 o mayor en curso de un tratamiento anterior
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas deben excluirse de este ensayo clínico; los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas controladas o tratadas (p. ej., con radiación y/o cirugía) son elegibles siempre que los corticosteroides administrados expresamente para metástasis cerebrales (mets) se hayan suspendido durante al menos 14 días
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-2206 o erlotinib
• Se debe tener precaución con los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP 450 3A4); aunque estos pacientes todavía son potencialmente elegibles, se requiere una estrecha vigilancia por toxicidad
• Los estudios preclínicos demostraron el potencial de MK-2206 para inducir hiperglucemia en todas las especies preclínicas probadas; los pacientes con diabetes o en riesgo de hiperglucemia no deben excluirse de los ensayos con MK-2206, pero la hiperglucemia debe controlarse bien con agentes orales antes de que el paciente ingrese al ensayo
• Los estudios preclínicos indicaron cambios transitorios en el intervalo QT corregido (QTc) durante el tratamiento con MK-2206; la prolongación del intervalo QTc es potencialmente un problema de seguridad durante la terapia con MK-2206; cardiovascular: Fridericia QT (QTcF) inicial > 450 mseg (hombre) o QTcF > 470 mseg (mujer) excluirá a los pacientes de la entrada en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con esta combinación
• Los pacientes con inmunodeficiencia humana (VIH) positivos en terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• No se permite la terapia anterior con MK-2206
• Los pacientes que no pueden tragar las tabletas de MK-2206 y las tabletas de erlotinib enteras no son elegibles; (las tabletas no se pueden triturar ni romper)