Пегилированный липосомальный доксорубицин гидрохлорид, карбоплатин, велипариб и бевацизумаб в лечении пациентов с рецидивирующим раком яичников, первичным раком брюшины или раком фаллопиевых труб

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологический диагноз эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы или первичной перитонеальной карциномы, которая в настоящее время является рецидивирующей; требуется гистологическая документация исходной первичной опухоли через отчет о патологии
• Пациенты со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток имеют право на участие: серозная аденокарцинома высокой степени злокачественности, эндометриоидная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, светлоклеточная аденокарцинома, смешанная эпителиальная карцинома или аденокарцинома, не уточненная иначе (N.O.S.)

• Пациенты должны иметь рецидив, подтвержденный повышенным уровнем ракового антигена (CA)-125 (биохимический рецидив), или клинически очевидный поддающийся измерению или не поддающийся измерению рецидив заболевания.

  • Биохимический рецидив определяется как CA-125, превышающий верхний предел нормы в два раза или равный ему; пациенты, у которых СА-125 составляет менее 100 ЕД/мл, должны пройти повторную подтверждающую оценку в течение периода не более 4 недель; пациенты с уровнем выше или равным 100 ЕД/мл могут быть включены без подтверждающего измерения; оценка CA-125 для соответствия требованиям должна быть проведена не менее чем через 4 недели после парацентеза или других хирургических процедур.
  • Обнаруживаемое (не поддающееся измерению) заболевание определяется как симптоматический асцит или плевральный выпот, солидные и/или кистозные аномалии на рентгенограммах, которые не соответствуют критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 определения целевых поражений и/или подтвержденного биопсией рецидива.
  • Поддающееся измерению заболевание определяется RECIST 1.1; поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр); каждое поражение должно быть >= 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании; или >= 20 мм при рентгенографии грудной клетки; лимфатические узлы должны быть >= 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ
  • У пациентов с поддающимся измерению заболеванием должно быть по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как определено в RECIST 1.1; опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документировано прогрессирование или не будет получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1500/мкл

  • Этот АНК не мог быть индуцирован или поддержан гранулоцитарными колониестимулирующими факторами.
• Тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
• Креатинин = <1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• Билирубин < 1,2 раза выше ВГН
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) и сывороточная глутаматпируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 3,0 раза выше ВГН
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 раза выше ВГН
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) выше или равна установленному нижнему пределу нормы (НГН), определяемому с помощью радионуклеотидного сканирования сердца (MUGA) или эхокардиограммы.
• Нейропатия (сенсорная и моторная) меньше или равна 1 степени

• Пациенты должны иметь интервал без платины после начальной химиотерапии на основе платины не менее 6 месяцев при первом рецидиве; терапия первой линии может включать биологическое/целевое средство (например, бевацизумаб)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Лечение первой линии могло включать поддерживающую терапию; пациенты, получающие поддерживающую терапию (биологическую терапию, гормональную терапию или терапию таксанами), СООТВЕТСТВУЮТ СООТВЕТСТВУЮЩЕМУ ОТНОШЕНИЮ, при условии, что их интервал без платины составляет не менее 6 месяцев после начальной химиотерапии И прошло не менее 4 недель с момента их последней дозы биологической/таргетной терапии или терапии таксанами или прошло как минимум 1 неделя с момента последней дозы гормональной терапии
• Пациенты должны иметь статус эффективности группы гинекологической онкологии (GOG) 0 или 1.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность до включения в исследование и применять эффективную форму контрацепции; если применимо, пациенты должны прекратить грудное вскармливание до включения в исследование.
• Пациенты, выполнившие предварительные требования
• Пациенты должны подписать утвержденное Институциональным контрольным советом (IRB) информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ, ПРОХОДЯЩИХ ЛЕЧЕНИЕ БЕВАСИЗУМАБОМ КОГОРТОЙ
• Протромбиновое время (ПВ) такое, что международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 X ВГН (или МНО в пределах диапазона, обычно между 2 и 3, если пациент принимает стабильную дозу терапевтического варфарина) и частичное тромбопластиновое время (PTT) < 1,5 х ВГН
• Белок в моче следует проверять с помощью анализа мочи; если белок 2+ или выше, необходимо получить белок мочи за 24 часа, а уровень должен быть < 1000 мг для включения пациента в исследование.
• Пациенты, получающие эноксапарин, имеют право на включение в исследование.
• Фертильные женщины должны дать согласие на использование адекватных мер контрацепции во время исследуемой терапии и в течение как минимум 6 месяцев после завершения терапии бевацизумабом; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Критерий исключения:

• Пациенты, получившие более одного предыдущего режима химиотерапии (поддерживающий режим не считается вторым режимом)
• Пациенты, которые ранее получали ABT-888 или любой другой ингибитор полиаденозиндифосфата (АДФ) - рибозополимеразы (PARP).
• Пациенты, ранее получавшие PLD
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу АБТ-888 или другим агентам, использованным в этом исследовании.
• Пациенты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями, за исключением немеланомного рака кожи и других специфических злокачественных новообразований, исключаются, если имеются какие-либо признаки наличия других злокачественных новообразований в течение последних трех лет; пациенты также исключаются, если их предыдущее лечение рака противопоказано этой протокольной терапией.
• Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию любой части брюшной полости или таза, исключаются; предварительное облучение по поводу локализованного рака молочной железы, головы и шеи или кожи разрешено при условии, что оно было проведено более чем за три года до регистрации, и у пациента не было рецидива или метастатического заболевания
• Пациенты, ранее получавшие химиотерапию по поводу любой опухоли брюшной полости или таза (кроме яичников, фаллопиевых труб и первичной перитонеальной опухоли), исключаются; пациенты могли пройти предшествующую адъювантную химиотерапию по поводу локализованного рака молочной железы, при условии, что она была завершена более чем за три года до регистрации, и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.

• Пациенты с синхронным первичным раком эндометрия или раком эндометрия в анамнезе, если не выполняются все следующие условия:

  • Стадия не выше IB
  • Не более чем поверхностная инвазия миометрия
  • Отсутствие сосудистой или лимфатической инвазии
  • Нет плохо дифференцированных подтипов, включая папиллярные серозные, светлоклеточные или другие поражения 3-й степени Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO)
• Пациенты с известным хроническим или активным гепатитом или текущей или активной инфекцией, требующей парентерального введения антибиотиков.
• Пациенты с сопутствующими серьезными медицинскими проблемами, не связанными со злокачественным новообразованием, которые могут значительно ограничить полное соблюдение режима исследования или подвергнуть пациента экстремальному риску или сократить ожидаемую продолжительность жизни.
• Пациенты детородного возраста, не практикующие адекватную контрацепцию, пациенты, которые беременны или кормят грудью, не имеют права на участие в этом исследовании.
• Пациенты с судорогами или судорогами в анамнезе не подходят.
• Пациенты с анамнезом или признаками при физикальном обследовании заболевания центральной нервной системы (ЦНС), включая первичную опухоль головного мозга, любые метастазы в ЦНС или историю нарушения мозгового кровообращения (ИБС, инсульт), транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или субарахноидальное кровоизлияние в течение шести месяцев после первая дата лечения в этом исследовании; пациенты с метастазами в ЦНС должны быть стабильными в течение > 3 месяцев после лечения и прекращения лечения стероидами до включения в исследование
• Пациенты, которые не могут глотать таблетки
• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ, ПРОХОДЯЩИХ ЛЕЧЕНИЕ БЕВАСИЗУМАБОМ:
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу бевацизумабу.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает бевацизумаб
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Белок в моче следует проверять с помощью анализа мочи; если белок 2+ или выше, необходимо получить белок мочи за 24 часа, и его уровень должен быть < 1000 мг для включения пациента в исследование.
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• История абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до 1-го дня

• Инвазивные процедуры определяются следующим образом:

  • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до первого дня терапии
  • Предвидение необходимости серьезных хирургических вмешательств в ходе исследования
  • Core биопсия в течение 7 дней до 1-го дня (D1) терапии
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня
• Известное заболевание ЦНС, за исключением леченых метастазов в головной мозг; пролеченные метастазы в головной мозг определяются как отсутствие постоянной потребности в стероидах и отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения в течение как минимум 3 месяцев, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]); (допускаются стабильные дозы антиконвульсантов); лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга (WBRT), радиохирургию (RS, Gamma Knife, LINAC или эквивалент) или их комбинацию, которую сочтет подходящей лечащий врач; пациенты с метастазами в ЦНС, подвергшиеся нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга, выполненной в течение 3 месяцев до 1-го дня, будут исключены

• Исключаются пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

  • Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (АГ) (систолическое артериальное давление [САД] > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление [ДАД] > 90 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивные препараты)
  • История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС) в течение 6 мес.
  • История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев
  • Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
  • Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты в анамнезе)
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к клеточным продуктам яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим антителам.