Пазопаниб гидрохлорид в лечении пациентов с распространенной ангиосаркомой

Критерии включения:

• Субъекты должны предоставить письменное информированное согласие и согласие в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA) до выполнения процедур или оценок, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение.

  • Примечание: информированное согласие может быть получено до начала указанного окна скрининга.
  • Примечание: процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения субъекта (например, анализ крови, визуализирующие исследования, такие как сканирование костей) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для скрининга или в исходных целях при условии, что эти процедуры проводятся, как указано в протокол
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ангиосаркомы на поздних стадиях, не поддающийся лечению с лечебной целью; укажите место происхождения как кожное или некожное
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Должно быть измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 или должно присутствовать кожное заболевание, поддающееся серийным измерениям; поддающееся измерению поражение определяется как поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении с наибольшим диаметром >= 10 мм с помощью компьютерной томографии (КТ); поражения, которые лечили с терапевтической целью, будут считаться измеримыми, если они увеличились в размере более чем на 20%
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 X 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл (5,6 ммоль/л)
• Тромбоциты >= 100 X 10^9/л
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,2 X верхний предел нормы (ВГН)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,2 х ВГН
• Общий билирубин = < 1,5 X ULN (может не иметь отклонений как в билирубине, так и в трансаминазах)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 X ВГН (может не иметь нарушений как билирубина, так и трансаминаз)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л)
• Или, если креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл: расчетный клиренс креатинина (ClCR) > 50 мл/мин.
• Отношение белка к креатинину в моче (UPC) < 1
• Способен проглатывать таблетки целиком и сохранять пероральные лекарства
• Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если применимо следующее:

• Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособный забеременеть), включая любую женщину, у которой было:

  • Гистерэктомия
  • Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия)
  • Двусторонняя перевязка маточных труб
  • постменопаузальный
• Субъекты, не использующие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет, ИЛИ, в сомнительных случаях, иметь значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 мМЕ/мл. и значение эстрадиола < 40 пг/мл (< 140 пмоль/л)
• Субъекты, использующие ЗГТ, должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет ИЛИ иметь документированные доказательства менопаузы, основанные на концентрации ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ.

• Способность к деторождению, включая любую женщину, у которой был отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после завершения лечения, желательно как можно ближе к первой дозе, и которая согласна на использование адекватного контрацепция; приемлемые методы контрацепции, при постоянном использовании и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача, следующие:

  • Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта.
  • Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены
  • Инъекционный прогестаген
  • Имплантаты левоноргестрела
  • Эстрогенное вагинальное кольцо
  • Пластыри для чрескожной контрацепции
  • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год
  • Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта.
  • Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий)
• Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчина имеет право участвовать в этом исследовании, если он и его половая партнерша в репродуктивной возрастной группе соглашаются использовать эффективные методы контрацепции.

Критерий исключения:

• Предшествующее злокачественное новообразование:

Субъекты с предшествующей злокачественной опухолью, отличной от ангиосаркомы, у которых не было признаков заболевания в течение как минимум 2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата, и/или субъекты с полностью резецированной немеланоматозной карциномой кожи в анамнезе или успешно пролеченные in situ карцинома

• Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, которые ранее лечились от метастазов в ЦНС, не имеют симптомов и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах в течение 3 месяцев до первой дозы препарата. исследуемый препарат; скрининг с визуализацией ЦНС (КТ или магнитно-резонансная томография [МРТ]) требуется только по клиническим показаниям или если у субъекта в анамнезе есть метастазы в ЦНС.

• Клинически значимые желудочно-кишечные (ЖКТ) аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

  • Активная пептическая язва
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
  • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
  • Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
  • Клинически значимое (> 1/2 чайной ложки) кровохарканье или желудочно-кишечное кровотечение за последние 6 месяцев
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза; недавнее кровохарканье (>= 1/2 чайной ложки красной крови в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата)

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:

  • Синдром мальабсорбции
  • Большая резекция желудка или тонкой кишки
• Скорректированный интервал QT (QTc)> 480 мс с использованием формулы Базетта
• Фракция выброса левого желудочка < 50%

• История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Инфаркт миокарда
  • Нестабильная стенокардия
  • Аортокоронарное шунтирование
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [САД] >= 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление [ДАД] >= 90 мм рт.ст.); Примечание. Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование; после начала или корректировки антигипертензивных препаратов артериальное давление (АД) необходимо повторно оценивать три раза с интервалом примерно в 2 минуты; между началом или коррекцией антигипертензивных препаратов и измерением АД должно пройти не менее 24 часов; эти три значения следует усреднить, чтобы получить среднее диастолическое артериальное давление и среднее систолическое артериальное давление; среднее отношение САД/ДАД должно быть < 140/90 мм рт.ст., чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.

• нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), тромбоэмболию легочной артерии или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев.

  • Примечание: субъекты с недавним ТГВ, которые подвергались терапевтической коагуляции в течение не менее 6 недель, имеют право на участие.
• Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезной операцией)
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза; недавнее кровохарканье (>= ½ чайной ложки красной крови в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата)
• Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды (Примечание: опухоль, примыкающая к сосуду, допустима, а смежная опухоль и сосуд – нет; для оценки таких поражений настоятельно рекомендуется КТ с контрастом)
• Аномальные уровни кальция, магния или калия в сыворотке
• Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Использование любых запрещенных препаратов в установленные сроки

• Лечение любой из следующих терапий:

  • Лучевая терапия, хирургическое вмешательство или эмболизация опухоли в течение 14 дней до введения первой дозы пазопаниба гидрохлорида ИЛИ
  • Химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, экспериментальная терапия или гормональная терапия в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы пазопаниба.
  • Пациенты, которым требуется постоянное использование сильных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), включая, помимо прочего, грейпфрутовый сок.
• Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая > 1 степени (за исключением уровня гемоглобина) и/или которая прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.
• Предшествующее воздействие пазопаниба гидрохлорида или таргетной киназной терапии рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), за исключением бевацизумаба или VEGFR-Trap (Афлиберцепт)
• Известные реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически родственным пазопанибу.