Pazopanib hydrochlorid v léčbě pacientů s pokročilým angiosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii poskytnout písemný informovaný souhlas a souhlas se zákonem o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA) a musí být ochotni dodržovat léčbu a následná opatření.

  • Poznámka: informovaný souhlas lze získat před zahájením určeného screeningového okna
  • Poznámka: postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení subjektu (např. krevní obraz, zobrazovací studie, jako je sken kostí) a získané před podepsáním informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie za předpokladu, že tyto postupy jsou prováděny tak, jak je uvedeno v protokol
• Histologicky nebo cytologicky prokázaná diagnóza pokročilého stadia angiosarkomu, která není vhodná pro léčbu s kurativním záměrem; specifikujte místo původu jako kožní vs. nekutánní
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 nebo kožní onemocnění přístupné sériovým měřením; měřitelná léze je definována jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru s nejdelším průměrem >= 10 mm pomocí počítačové tomografie (CT); léze, které byly léčeny s terapeutickým záměrem, budou považovány za měřitelné, pokud se zvětší o více než 20 %
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 X 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl (5,6 mmol/l)
• Krevní destičky >= 100 X 10^9/L
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,2 x horní hranice normálu (ULN)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Celkový bilirubin = < 1,5 X ULN (nemusí mít abnormality v bilirubinu a transaminázách)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 X ULN (nemusí mít abnormality v bilirubinu a transaminázách)
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl (133 umol/l)
• Nebo, pokud sérový kreatinin > 1,5 mg/dl: vypočtená clearance kreatininu (ClCR) > 50 ml/min
• Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC) < 1
• Schopný polykat pilulky celé a uchovávat perorální léky
• Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud platí následující:

• Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla:

  • Hysterektomie
  • Bilaterální ooforektomie (ovarektomie)
  • Oboustranná tubární ligace
  • Je po menopauze
• Subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let, NEBO v pochybných případech mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnota estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l)
• Subjekty užívající HRT musely zaznamenat úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT

• Potenciál otěhotnět, včetně jakékoli ženy, která měla negativní sérový těhotenský test během 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s použitím adekvátního antikoncepce; přijatelné antikoncepční metody, jsou-li používány důsledně a v souladu s etiketou výrobku a pokyny lékaře, jsou následující:

  • Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, po dobu dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
  • Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen
  • Injekční gestagen
  • Implantáty levonorgestrelu
  • Estrogenní vaginální kroužek
  • Perkutánní antikoncepční náplasti
  • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % za rok
  • Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu
  • Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/film/krém/čípek)
• Ženy, které kojí, musí přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a zdržet se kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva
• Muž se může zúčastnit a zúčastnit se této studie, pokud on a jeho sexuální partnerka v reprodukční věkové skupině souhlasí s používáním účinných metod antikoncepce

Kritéria vyloučení:

• Předchozí malignita:

Subjekty s anamnézou předchozí malignity jiné než angiosarkom, kteří byli bez onemocnění po dobu alespoň 2 let před první dávkou studovaného léku a/nebo jedinci s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčeni in situ jsou způsobilé karcinomy

• Anamnéza nebo klinický důkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří již dříve léčili metastázy do CNS, jsou asymptomatičtí a nepotřebovali steroidy nebo léky proti záchvatům po dobu 3 měsíců před první dávkou studijní lék; screening pomocí zobrazovacích studií CNS (CT nebo magnetická rezonance [MRI]) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS

• Klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní peptický vřed
  • Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
  • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby
  • Klinicky významná (> 1/2 čajové lžičky) hemoptýza nebo gastrointestinální krvácení za posledních 6 měsíců
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy; nedávná hemoptýza (>= 1/2 čajové lžičky červené krve během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku)

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

  • Malabsorpční syndrom
  • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
• Opravený interval QT (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce
• Ejekční frakce levé komory < 50 %

• Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

  • Srdeční angioplastika nebo stentování
  • Infarkt myokardu
  • Nestabilní angina pectoris
  • Operace bypassu koronární tepny
  • Symptomatické onemocnění periferních cév
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA)
• Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [SBP] >= 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak [DBP] >= 90 mmHg); Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie; po zahájení nebo úpravě antihypertenzní medikace musí být krevní tlak (TK) třikrát přehodnocen v přibližně 2minutových intervalech; mezi zahájením nebo úpravou antihypertenzní medikace a měřením TK musí uplynout alespoň 24 hodin; tyto tři hodnoty by měly být zprůměrovány, aby se získal průměrný diastolický krevní tlak a střední systolický krevní tlak; průměrný poměr SBP/DBP musí být < 140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii

• Cévní mozková příhoda včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců

  • Poznámka: způsobilí jsou jedinci s nedávnou DVT, kteří byli terapeuticky koagulováni po dobu alespoň 6 týdnů
• Velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy jako umístění katétru se nepovažují za velký chirurgický zákrok)
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy; nedávná hemoptýza (>= ½ čajové lžičky červené krve během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku)
• Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy (Poznámka: tumor přiléhající k cévě je přijatelný, ale souvislý tumor a céva nikoli; k vyhodnocení takových lézí se důrazně doporučuje CT s kontrastem)
• Abnormální hladiny vápníku, hořčíku nebo draslíku v séru
• Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušit bezpečnost subjektu, poskytnutí informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů
• Užívání jakýchkoli zakázaných léků v časovém rámci

• Léčba kteroukoli z následujících terapií:

  • Radiační terapie, operace nebo embolizace tumoru během 14 dnů před první dávkou pazopanib-hydrochloridu NEBO
  • Chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, experimentální léčba nebo hormonální léčba během 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou pazopanibu
  • Pacienti, kteří vyžadují chronické užívání silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), včetně, ale bez omezení, grapefruitové šťávy
• Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protinádorové léčby, která je > 1. stupně (kromě hodnoty hemoglobinu) a/nebo která progreduje v závažnosti, kromě alopecie
• Předchozí expozice pazopanib hydrochloridu nebo kinázové terapii cílené na receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), s výjimkou bevacizumabu nebo VEGFR-Trap (Aflibercept)
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s pazopanibem