Clorhidrato de pazopanib en el tratamiento de pacientes con angiosarcoma avanzado

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben proporcionar un consentimiento informado por escrito y el consentimiento de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA) antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.

  • Nota: se puede obtener el consentimiento informado antes del inicio de la ventana de selección especificada
  • Nota: los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes como la gammagrafía ósea) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado pueden utilizarse con fines de detección o de referencia, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo
• Diagnóstico probado histológica o citológicamente de angiosarcoma en etapa avanzada que no es susceptible de tratamiento con intención curativa; especificar el sitio de origen como cutáneo frente a no cutáneo
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Debe tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 o una enfermedad cutánea susceptible de mediciones seriadas debe estar presente; una lesión medible se define como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión con el diámetro más largo >= 10 mm con tomografía computarizada (TC); las lesiones que han sido tratadas con intención terapéutica se considerarán medibles si han aumentado de tamaño en más del 20%
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Plaquetas >= 100 X 10^9/L
• Relación internacional normalizada (INR) = < 1,2 X límite superior de la normalidad (LSN)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,2 X LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 X ULN (puede no haber anomalías tanto en la bilirrubina como en las transaminasas)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 X ULN (puede no tener anomalías tanto en la bilirrubina como en las transaminasas)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL (133 umol/L)
• O, si creatinina sérica > 1,5 mg/dl: aclaramiento de creatinina calculado (ClCR) > 50 ml/min
• Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1
• Capaz de tragar pastillas enteras y retener la medicación oral.
• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si se aplica lo siguiente:

• Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:

  • una histerectomia
  • Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
  • Una ligadura de trompas bilateral
  • es posmenopáusica
• Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad, O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL y un valor de estradiol < 40pg/mL (< 140 pmol/L)
• Los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH

• Potencial fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepta usar anticoncepción; Los métodos anticonceptivos aceptables, cuando se usan consistentemente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:

  • Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación
  • Anticonceptivo oral, ya sea combinado o progestágeno solo
  • Progestágeno inyectable
  • Implantes de levonorgestrel
  • anillo vaginal estrogénico
  • Parches anticonceptivos percutáneos
  • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
  • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto
  • Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio)
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Un hombre es elegible para ingresar y participar en este estudio si él y su pareja sexual femenina en el grupo de edad reproductiva acuerdan usar métodos anticonceptivos efectivos.

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna previa:

Sujetos con antecedentes de neoplasias malignas previas que no sean angiosarcoma que hayan estado libres de enfermedad durante al menos 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y/o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso resecado por completo o tratados con éxito in situ carcinoma son elegibles

• Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en personas que hayan recibido metástasis en el SNC previamente tratadas, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante los 3 meses anteriores a la primera dosis de fármaco de estudio; la detección con estudios de imágenes del SNC (TC o imágenes por resonancia magnética [IRM]) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis en el SNC

• Anomalías gastrointestinales (GI) clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Hemorragia gastrointestinal o hemoptisis clínicamente significativa (> 1/2 cucharadita) en los últimos 6 meses
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica; hemoptisis reciente (>= 1/2 cucharadita de sangre roja dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

  • Síndrome de malabsorción
  • Resección mayor del estómago o del intestino delgado
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%

• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • Infarto de miocardio
  • angina inestable
  • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
  • Enfermedad vascular periférica sintomática
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica [PAS] de >= 140 mmHg o presión arterial diastólica [PAD] de >= 90 mmHg); Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio; después del inicio o ajuste de la medicación antihipertensiva, la presión arterial (PA) debe volver a evaluarse tres veces a intervalos de aproximadamente 2 minutos; deben haber transcurrido al menos 24 horas entre el inicio o el ajuste de la medicación antihipertensiva y la medición de la PA; estos tres valores deben promediarse para obtener la presión arterial diastólica media y la presión arterial sistólica media; la relación media de PAS/PAD debe ser < 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio

• Accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses

  • Nota: los sujetos con TVP reciente que han sido coagulados terapéuticamente durante al menos 6 semanas son elegibles
• Cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días previos a la primera dosis del producto en investigación y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran cirugía mayor)
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica; hemoptisis reciente (>= ½ cucharadita de sangre roja dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares (Nota: el tumor que linda con el vaso es aceptable, pero el tumor y el vaso contiguos no lo son; se recomienda enfáticamente una TC con contraste para evaluar tales lesiones)
• Niveles anormales de calcio, magnesio o potasio en suero
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Uso de cualquier medicamento prohibido dentro de los plazos

• Tratamiento con alguna de las siguientes terapias:

  • Radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de clorhidrato de pazopanib O
  • Quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de pazopanib
  • Pacientes que requieren el uso crónico de inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), incluido, entre otros, jugo de toronja
• Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 (excepto el valor de hemoglobina) y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia
• Exposición previa al clorhidrato de pazopanib o a una terapia de cinasa dirigida al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), excepto bevacizumab o VEGFR-Trap (Aflibercept)
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con pazopanib