Pazopanib cloridrato nel trattamento di pazienti con angiosarcoma avanzato

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono fornire il consenso informato scritto e il consenso dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up

  • Nota: il consenso informato può essere ottenuto prima dell'inizio della finestra di screening specificata
  • Nota: le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad es. emocromo, studio di imaging come la scintigrafia ossea) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo
• Diagnosi istologicamente o citologicamente provata di angiosarcoma in stadio avanzato che non è suscettibile di trattamento con intento curativo; specificare il sito di origine come cutaneo o non cutaneo
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Deve avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 o deve essere presente una malattia cutanea suscettibile di misurazioni seriali; una lesione misurabile è definita come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione con il diametro più lungo >= 10 mm con tomografia computerizzata (TC); le lesioni che sono state trattate con intento terapeutico saranno considerate misurabili se sono aumentate di dimensioni di oltre il 20%
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Piastrine >= 100 X 10^9/L
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,2 X limite superiore della norma (ULN)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Bilirubina totale = < 1,5 X ULN (potrebbe non presentare anomalie sia della bilirubina che delle transaminasi)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 X ULN (potrebbe non presentare anomalie sia della bilirubina che delle transaminasi)
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL (133 umol/L)
• Oppure, se creatinina sierica > 1,5 mg/dL: clearance della creatinina calcolata (ClCR) > 50 ml/min
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1
• In grado di ingoiare pillole intere e conservare i farmaci per via orale
• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se si applicano le seguenti condizioni:

• Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:

  • Un'isterectomia
  • Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
  • Una legatura tubarica bilaterale
  • È post-menopausa
• I soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età, OPPURE, in casi dubbi, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL e un valore di estradiolo < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)
• I soggetti che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto prove documentate di menopausa basate sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della terapia ormonale sostitutiva

• Potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare un adeguato contraccezione; metodi contraccettivi accettabili, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto e le istruzioni del medico, sono i seguenti:

  • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
  • Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico
  • Progestinico iniettabile
  • Impianti di levonorgestrel
  • Anello vaginale estrogenico
  • Cerotti contraccettivi percutanei
  • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
  • Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto
  • Metodo a doppia barriera: preservativo e un cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta)
• I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Un maschio è idoneo a entrare e partecipare a questo studio se lui e la sua partner sessuale femminile nel gruppo di età riproduttiva accettano di utilizzare metodi contraccettivi efficaci

Criteri di esclusione:

• Malignità precedente:

Soggetti con una storia di un precedente tumore maligno diverso dall'angiosarcoma che sono stati liberi da malattia per almeno 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e/o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o trattati con successo in situ carcinoma sono ammissibili

• Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto necessità di steroidi o farmaci antiepilettici per 3 mesi prima della prima dose di farmaco oggetto di studio; lo screening con studi di imaging del SNC (TC o risonanza magnetica per immagini [MRI]) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC

• Anomalie gastrointestinali (GI) clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale inclusi, ma non limitati a:

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
  • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
  • Emottisi clinicamente significativa (> 1/2 cucchiaino) o emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica; emottisi recente (>= 1/2 cucchiaino di sangue rosso entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Sindrome da malassorbimento
  • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%

• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

  • Angioplastica cardiaca o stent
  • Infarto miocardico
  • Angina instabile
  • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
  • Malattia vascolare periferica sintomatica
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
• Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [SBP] >= 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica [DBP] >= 90 mmHg); Nota: l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio; dopo l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo, la pressione arteriosa (BP) deve essere rivalutata tre volte a intervalli di circa 2 minuti; devono essere trascorse almeno 24 ore tra l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo e la misurazione della pressione arteriosa; questi tre valori dovrebbero essere mediati per ottenere la pressione arteriosa diastolica media e la pressione arteriosa sistolica media; il rapporto medio SBP / DBP deve essere < 140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio

• Accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi

  • Nota: sono idonei i soggetti con TVP recente che sono stati coagulati terapeuticamente per almeno 6 settimane
• Chirurgia maggiore o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate operazioni chirurgiche maggiori)
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica; emottisi recente (>= ½ cucchiaino di sangue rosso entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco in studio)
• Lesioni endobronchiali note e/o lesioni che infiltrano i vasi polmonari principali (Nota: il tumore adiacente al vaso è accettabile, ma il tumore contiguo e il vaso non lo sono; la TC con mezzo di contrasto è fortemente raccomandata per valutare tali lesioni)
• Livelli sierici anomali di calcio, magnesio o potassio
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Uso di qualsiasi farmaco proibito entro i tempi previsti

• Trattamento con una delle seguenti terapie:

  • Radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione del tumore nei 14 giorni precedenti la prima dose di pazopanib cloridrato OPPURE
  • Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose di pazopanib
  • Pazienti che richiedono l'uso cronico di forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) incluso ma non limitato al succo di pompelmo
• Qualsiasi tossicità in corso da una precedente terapia antitumorale che è > Grado 1 (eccetto il valore di emoglobina) e/o che sta progredendo in gravità, eccetto l'alopecia
• Precedente esposizione a pazopanib cloridrato o a una terapia chinasica mirata al recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR), ad eccezione di bevacizumab o VEGFR-Trap (Aflibercept)
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a pazopanib