Ингаляционный простагландин E1 (IPGE1) при гипоксической дыхательной недостаточности (NHRF)

Гипоксическая дыхательная недостаточность у новорожденных (ГДНН) обычно связана с обширной вазоконстрикцией микроциркуляторного русла легких, приводящей к возникновению внутри- и внелегочных шунтов и глубокой гипоксемии. Целью терапии является снижение регионарного легочного сосудистого сопротивления вентилируемых участков легких, тем самым уменьшая внутрилегочное шунтирование и избирательно снижая давление в легочной артерии, не вызывая системной вазодилатации. Внутривенно вводимые вазодилататоры не обладают легочной селективностью, что приводит к системным побочным эффектам. Ингаляционный оксид азота (INO), селективный легочный вазодилататор, произвел революцию в лечении дыхательной недостаточности у новорожденных. Однако у 30-46% младенцев не наблюдается стойкого улучшения; кроме того, INO требует специализированных систем для введения, что делает лечение дорогостоящим. Сообщалось, что аэрозольные простагландины I2 и E1 являются эффективными селективными легочными сосудорасширяющими средствами у животных и взрослых людей. Кроме того, сообщалось, что ингаляционный простагландин I2 (IPGI2) эффективен у недоношенных и доношенных новорожденных, а также у детей с легочной гипертензией. Хотя внутривенное введение ПГЕ1 широко используется у новорожденных, об использовании ингаляционной формы у новорожденных с легочной гипертензией не сообщалось. По сравнению с PGI2, PGE1 обладает более коротким периодом полувыведения, меньшей константой кислотности (pKa) (6,3 против 10,5), бронхолитическим действием, антипролиферативным и противовоспалительным действием на альвеолярные, интерстициальные и сосудистые пространства легких. Распыление простагландинов можно использовать без сложного технического оборудования, необходимого для контролируемой ингаляции NO, и, следовательно, оно дешевле. Он не имеет известных токсичных метаболитов или токсических эффектов. Простагландины и оксид азота (NO) расслабляют гладкие мышцы сосудов через две разные системы вторичных посредников; следовательно, в комбинации INO и IPGE1 могут иметь синергетический эффект. Существующая литература предполагает, что ингаляционный PGE1 является потенциально эффективным сосудорасширяющим средством при лечении NHRF. Мы сообщили о безопасности и осуществимости краткосрочного введения ингаляционного ПГЕ1 в неслепом исследовании фазы I/II с повышением дозы. Были протестированы четыре дозы в диапазоне от 25 до 300 нг/кг/мин в течение максимальной продолжительности 3 часа. Мы также сообщили о стабильности IPGE1, его испускаемой дозе и распределении размеров частиц аэрозоля (APSD) в неонатальном контуре вентилятора. Кроме того, мы продемонстрировали безопасность высоких доз IPGE1 (1200 нг/кг/мин) в течение 24 часов на вентилируемых поросятах. В текущем протоколе мы предлагаем пилот для оценки возможности и безопасности длительного IPGE1 в NHRF. Будут протестированы две дозы IPGE1 (300 и 150 нг/кг/мин) с последующим отлучением от груди в течение максимальной продолжительности 72 часа, чтобы определить осуществимость, безопасность, оптимальную дозу и продолжительность терапии у 50 пациентов в десяти центрах NICHD NRN. Статус IND был одобрен FDA для этого испытания.