Wziewna prostaglandyna E1 (IPGE1) w hipoksemicznej niewydolności oddechowej (NHRF)

Hipoksemiczna niewydolność oddechowa u noworodków (NHRF) jest zwykle związana z rozległym skurczem naczyń mikrokrążenia płucnego, prowadzącym do przecieków wewnątrz- i zewnątrzpłucnych oraz głębokiej hipoksemii. Celem terapii jest zmniejszenie regionalnego oporu naczyniowego płuc w wentylowanych obszarach płuc, a tym samym zmniejszenie przecieku śródpłucnego i selektywne obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej bez powodowania rozszerzenia naczyń ogólnoustrojowych. Leki rozszerzające naczynia krwionośne podawane dożylnie nie mają selektywności płucnej, co prowadzi do ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Wziewny tlenek azotu (INO), selektywny środek rozszerzający naczynia płucne, zrewolucjonizował leczenie niewydolności oddechowej u noworodków. Brakuje jednak trwałej poprawy u 30-46% niemowląt; ponadto INO wymaga specjalistycznych systemów do podawania, przez co leczenie jest kosztowne. Stwierdzono, że aerozolowane prostaglandyny I2 i E1 są skutecznymi selektywnymi środkami rozszerzającymi naczynia płucne u zwierząt i dorosłych ludzi. Ponadto stwierdzono, że wziewna prostaglandyna I2 (IPGI2) jest skuteczna u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie oraz dzieci z nadciśnieniem płucnym. Chociaż dożylna PGE1 jest szeroko stosowana u noworodków, nie odnotowano stosowania postaci wziewnej u noworodków z nadciśnieniem płucnym. W porównaniu z PGI2, PGE1 ma krótszy okres półtrwania, niższą stałą kwasowości (pKa) (6,3 w porównaniu do 10,5), działanie rozszerzające oskrzela, działanie antyproliferacyjne i przeciwzapalne na przestrzenie pęcherzykowe, śródmiąższowe i naczyniowe płuc. Nebulizacja prostaglandyn może być stosowana bez zaawansowanego sprzętu technicznego potrzebnego do kontrolowanej inhalacji NO, a zatem jest tańsza. Nie ma znanych toksycznych metabolitów ani skutków toksycznych. Prostaglandyny i tlenek azotu (NO) rozluźniają mięśnie gładkie naczyń poprzez dwa różne systemy drugiego przekaźnika; dlatego w połączeniu INO i IPGE1 mogą mieć efekt synergistyczny. Istniejące piśmiennictwo sugeruje, że wziewna PGE1 jest potencjalnie skutecznym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne w leczeniu NHRF. Zgłosiliśmy bezpieczeństwo i wykonalność krótkotrwałego podawania wziewnego PGE1 w niezaślepionym badaniu fazy I / II zwiększania dawki. Badano cztery dawki w zakresie od 25 do 300 ng/kg/min przez maksymalnie 3 godziny. Zgłosiliśmy również stabilność IPGE1, jego emitowaną dawkę i rozkład wielkości cząstek aerozolu (APSD) w obwodzie respiratora noworodków. Ponadto wykazaliśmy bezpieczeństwo wysokiej dawki IPGE1 (1200 ng/kg/min) w ciągu 24 godzin u wentylowanych prosiąt. W obecnym protokole proponujemy pilotaż do oceny wykonalności i bezpieczeństwa przedłużonego IPGE1 w NHRF. Zostaną przetestowane dwie dawki IPGE1 (300 i 150 ng/kg/min), a następnie odstawienie od piersi na maksymalny okres 72 godzin w celu określenia wykonalności, bezpieczeństwa, optymalnej dawki i czasu trwania terapii u 50 pacjentów w dziesięciu ośrodkach KSOW NICHD. Status IND został zatwierdzony przez FDA dla tego badania.