Фаза I исследования множественных возрастающих доз ASLAN002 у субъектов с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

• Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше на момент получения письменного информированного согласия.

• Субъекты с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями, которые либо прогрессировали на стандартной терапии, либо для которых стандартная терапия неизвестна.

  o Блок парафиновой ткани опухоли или 6-10 неокрашенных предметных стекол из блока ткани для анализа биомаркеров должны быть предоставлены во время скрининга, если таковые имеются

• Субъекты с гистологическим или цитологическим диагнозом солидной опухоли (негематологического) злокачественного новообразования
• Субъекты с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 2 месяцев
• Разрешены субъекты с предшествующим противораковым лечением (например, химиотерапия, лучевая терапия, гормональная или иммунотерапия).
• Субъекты с токсичностью, связанной с предшествующей противораковой терапией и/или хирургическим вмешательством, должны либо пройти, либо вернуться к исходному уровню, либо считаться необратимым. Между операцией и/или последней дозой предыдущей противораковой терапии и началом исследуемой терапии должно пройти четыре (4) недели. Между предшествующей терапией нитрозомочевиной, митомицином С и липосомальным доксорубицином должно пройти не менее 6 недель. Для биологических препаратов (например, моноклональных антител, таких как цетуксимаб) и препаратов с пролонгированным высвобождением период вымывания должен превышать рекомендуемый интервал дозирования на 1 месяц (например, для цетуксимаба один раз в неделю + вымывание в течение 1 месяца).
• Субъекты со статусом работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (в течение 28 дней до регистрации)

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после исследования таким образом, чтобы риск беременности был минимальным. WOCBP включает в себя любую женщину, которая испытала менархе и не прошла успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находится в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

  • Аменорея ≥ 12 месяцев подряд без другой причины или
  • Нерегулярные менструальные циклы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с документально подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл Женщины, принимающие оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные препараты) ), или механические изделия, такие как внутриматочная спираль или барьерные методы (диафрагма, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание, или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует рассматривать как способные к деторождению. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 72 часов до начала применения исследуемого продукта (ИП). Сексуально активные фертильные мужчины с партнершами детородного возраста должны использовать утвержденный барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Субъекты, способные выполнять посещения/процедуры, требуемые протоколом
• Субъекты, способные предоставить письменное информированное согласие перед скринингом

Критерий исключения:

• Субъекты не могут глотать или принимать что-либо перорально
• Субъекты со значительным сопутствующим сердечным заболеванием, включая ишемическую болезнь сердца (класс тяжести III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) и перенесенный ранее инфаркт миокарда или неконтролируемую стенокардию в течение 6 месяцев после включения в исследование.
• Застойная сердечная недостаточность в течение 3 месяцев после включения в исследование
• Документально подтвержденный анамнез или признаки симптоматической ортостатической гипотензии (например, ортостатическое головокружение или предобморочное состояние) при скрининге
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, требующая лечения антагонистами кальциевых каналов или бета-блокаторами.
• Субъекты, нуждающиеся в лечении аритмий, включая мерцательную аритмию, наджелудочковую тахикардию и предшествующие эпизоды желудочковой тахикардии или фибрилляции
• Нарушения ЭКГ, подтвержденные холтеровским мониторированием. Эпизоды желудочковой тахикардии или пароксизмальной фибрилляции предсердий (подлежат рассмотрению главным исследователем и кардиологом).
• Субъекты, получающие бета-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов или антиаритмические препараты класса IV, включая соталол или амиодарон
• Субъекты с известными симптоматическими метастазами в головной мозг. К участию допускаются субъекты с контролируемым метастазированием в головной мозг (отсутствие рентгенологического прогрессирования в течение как минимум 4 недель после облучения и/или хирургического лечения и отсутствие неврологических признаков или симптомов).
• Серьезное неконтролируемое медицинское расстройство или активная инфекция, которые могут повлиять на способность субъекта получать протокольную терапию.
• Текущее или недавнее (в течение 3 месяцев) желудочно-кишечное заболевание, которое может повлиять на абсорбцию IP (например, неуправляемая диарея или мальабсорбция во время скрининга).

Неадекватные лабораторные данные:

Неадекватная функция костного мозга определяется как:

Абсолютное количество нейтрофилов < 1500 клеток/мм3 Количество тромбоцитов < 100 000 клеток/мм3 Гемоглобин < 9 г/дл Неадекватная функция печени Неадекватная функция почек Протромбиновое время (международное нормализованное отношение)/частичное тромбопластиновое время > 1,5 раза выше ВГН Сывороточный натрий, калий, кальций и магний уровни, эквивалентные значениям НЯ 1-й степени, как определено Общими терминологическими критериями нежелательных явлений версии 4.0

• Любое атрофическое заболевание желтого пятна, включая возрастную дегенерацию желтого пятна промежуточного или позднего возраста.
• Любые операции на желудочно-кишечном тракте, которые могут повлиять на всасывание IP. Абляционная хирургия при раке желудочно-пищеводного тракта (например, гастрэктомия) не будет автоматическим исключением.
• Любая серьезная операция в течение 4 недель после внутрибрюшинного введения
• Невозможность пункции вены и/или переносимости венозного доступа
• Аллергия на ASLAN002 (BMS-777607) или химически родственные соединения в анамнезе.

Критерии исключения (продолжение):

• Запрещенные методы лечения и/или терапии:

  • Предварительное воздействие ASLAN002 (BMS-777607)
  • Препараты, которые, как принято считать, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы и антиаритмические средства, которые, как известно, ингибируют токи ионных кальциевых каналов. Субъекты, прекратившие прием любого из этих препаратов, должны иметь период вымывания не менее 5 дней или не менее 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы ASLAN002 (BMS-777607).
  • Сильные субстраты CYP2C8, ингибиторы протонной помпы и блокаторы H-2. Субъекты, прекратившие прием любого из этих препаратов, должны иметь период вымывания не менее 5 дней или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы ASLAN002 (BMS-777607).
  • Воздействие любого исследуемого препарата или плацебо в течение 4 недель после регистрации

• Женщины со следующим сексуальным и репродуктивным статусом:

  • WOCBP, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности в течение всего периода исследования и до 3 месяцев после последней дозы IP.
  • WOCBP использует запрещенный метод контрацепции (т. е. небарьерные методы)
  • Женщины, которые беременны или кормят грудью
  • Женщины с положительным тестом на беременность при зачислении или до введения IP
  • Сексуально активные фертильные мужчины, не использующие эффективные противозачаточные средства (например, барьерные противозачаточные средства), если их партнеры являются WOCBP
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
• Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.
• Любые другие веские медицинские, психиатрические и/или социальные причины, определенные Следователем.