Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Рандомизированное исследование фазы III для оценки влияния более продолжительного консолидирующего лечения нилотинибом на TFR при ХМЛ ХП. (ENESTPath)

23 июня 2021 г. обновлено: Novartis Pharmaceuticals

Проспективное рандомизированное открытое исследование фазы III с двумя группами для оценки частоты ремиссий без лечения (СКР) у пациентов с филадельфийско-положительным ХМЛ после двух разных продолжительностей консолидирующего лечения нилотинибом 300 мг два раза в день.

Это исследование было направлено на оценку оптимальной продолжительности консолидирующего лечения нилотинибом в дозе 300 мг два раза в день (2 раза в день) у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+), чтобы пациенты оставались в ремиссии без лечения (≥MR4. 0) без молекулярного рецидива через 12 месяцев после начала фазы ремиссии без лечения (TFR).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это было проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование фазы III. Дизайн исследования состоял из 3 этапов:

  • Индукционная фаза нилотиниба: 12 месяцев
  • Фаза консолидации нилотиниба: 12 или 24 месяца, в зависимости от рандомизации.
  • Фаза ремиссии без лечения нилотинибом (TFR): 24 или 36 месяцев, в зависимости от рандомизации.

Субъекты были включены в исследование и получали нилотиниб в дозе 300 мг два раза в день (дважды в день) в течение 24 месяцев, во время фаз индукции (12 месяцев) и консолидации (12 месяцев). В конце первых 24 месяцев лечения участники достигли устойчивого молекулярного ответа (определяемого как ≥ MR4,0, в 4 из 5 количественных оценок полимеразной цепной реакции в реальном времени (RQ-PCR), включая последнюю оценку, в за последние 12 месяцев) были рандомизированы в соотношении 1:1:

  1. немедленно приостановить лечение нилотинибом и перейти к фазе TFR на 36 месяцев (группа лечения нилотинибом в течение 24 месяцев), или
  2. продолжать лечение нилотинибом еще 12 месяцев (фаза консолидации после рандомизации), затем приостановить лечение и перейти к фазе TFR на 24 месяца (группа лечения нилотинибом, 36 месяцев).

Участники, не достигшие устойчивого молекулярного ответа через 24 месяца после начала лечения, не подходили для рандомизации и получали лечение по усмотрению исследователя в соответствии со стандартной практикой. Информация о выживании, трансплантации стволовых клеток и статусе заболевания пациента собиралась до смерти или до 5 лет с момента включения в исследование, в зависимости от того, что наступит раньше. Кроме того, в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев участники, которые не достигли устойчивого молекулярного ответа через 36 месяцев после начала лечения, выбыли из исследования и получали лечение в соответствии со стандартной практикой и наблюдались до смерти или в течение 5 лет после включения в исследование. в зависимости от того, что пришло первым.

Участники, у которых случился рецидив во время фазы TFR, вошли в фазу повторного лечения нилотинибом в исследовании и были повторно пролечены той же дозой нилотиниба, что и до фазы TFR. Эти пациенты оставались в исследовании до завершения 5-летнего периода исследования, если только они не были досрочно выведены и прекращены из исследования по какой-либо причине, указанной в протоколе.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

620

Фаза

  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австрия
      • Graz, Австрия, 8036
        • Novartis Investigative Site
      • Linz, Австрия, A-4010
        • Novartis Investigative Site
      • Linz, Австрия, 4010
        • Novartis Investigative Site
      • Rankweil, Австрия, A-6830
        • Novartis Investigative Site
      • Salzburg, Австрия, 5020
        • Novartis Investigative Site
    • Oberoesterreich
      • Linz, Oberoesterreich, Австрия, A 4020
        • Novartis Investigative Site
  • Бельгия
      • Bruxelles, Бельгия, 1070
        • Novartis Investigative Site
      • Liege, Бельгия, 4000
        • Novartis Investigative Site
  • Болгария
      • Pleven, Болгария, 5800
        • Novartis Investigative Site
      • Plovdiv, Болгария, 4002
        • Novartis Investigative Site
      • Sofia, Болгария, 1756
        • Novartis Investigative Site
      • Sofia, Болгария, 1431
        • Novartis Investigative Site
      • Varna, Болгария, 9000
        • Novartis Investigative Site
  • Венгрия
      • Budapest, Венгрия, 1097
        • Novartis Investigative Site
      • Debrecen, Венгрия, 4032
        • Novartis Investigative Site
      • Szeged, Венгрия, H 6725
        • Novartis Investigative Site
  • Германия
      • Augsburg, Германия, 86150
        • Novartis Investigative Site
      • Bayreuth, Германия, 95445
        • Novartis Investigative Site
      • Berlin, Германия, 13353
        • Novartis Investigative Site
      • Braunschweig, Германия, 38114
        • Novartis Investigative Site
      • Bremen, Германия, 28177
        • Novartis Investigative Site
      • Chemnitz, Германия, 09113
        • Novartis Investigative Site
      • Dresden, Германия, 01307
        • Novartis Investigative Site
      • Eisenach, Германия, 99817
        • Novartis Investigative Site
      • Frankfurt, Германия, 60596
        • Novartis Investigative Site
      • Georgsmarienhuette, Германия, 49124
        • Novartis Investigative Site
      • Halle, Германия, 06110
        • Novartis Investigative Site
      • Hamm, Германия, 59063
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel, Германия, 24105
        • Novartis Investigative Site
      • Koeln, Германия, 50671
        • Novartis Investigative Site
      • Leipzig, Германия, 04103
        • Novartis Investigative Site
      • Lütten-Klein, Германия, 18107
        • Novartis Investigative Site
      • Magdeburg, Германия, 39104
        • Novartis Investigative Site
      • Marburg, Германия, 35039
        • Novartis Investigative Site
      • Muenchen, Германия, 81241
        • Novartis Investigative Site
      • Muenster, Германия, 48149
        • Novartis Investigative Site
      • Nuernberg, Германия, 90449
        • Novartis Investigative Site
      • Offenburg, Германия, 77654
        • Novartis Investigative Site
      • Potsdam, Германия, 14467
        • Novartis Investigative Site
      • Rostock, Германия, 18057
        • Novartis Investigative Site
      • Rostock, Германия, 18059
        • Novartis Investigative Site
      • Schorndorf, Германия, 73614
        • Novartis Investigative Site
      • Schwäbisch-Hall, Германия, 74523
        • Novartis Investigative Site
      • Stuttgart, Германия, 70174
        • Novartis Investigative Site
      • Velbert, Германия, 42551
        • Novartis Investigative Site
      • Westerstede, Германия, 26655
        • Novartis Investigative Site
      • Wiesbaden, Германия, 65191
        • Novartis Investigative Site
      • Wuerzburg, Германия, 97080
        • Novartis Investigative Site
    • Baden-Wuerttemberg
      • Mannheim, Baden-Wuerttemberg, Германия, 68305
        • Novartis Investigative Site
  • Греция
      • Athens, Греция, 115 27
        • Novartis Investigative Site
      • Athens, Греция, 106 76
        • Novartis Investigative Site
      • Patras, Греция, 265 00
        • Novartis Investigative Site
    • GR
      • Athens, GR, Греция, 115 27
        • Novartis Investigative Site
      • Thessaloniki, GR, Греция, 570 10
        • Novartis Investigative Site
  • Дания
      • Holstebro, Дания, DK-7500
        • Novartis Investigative Site
      • Roskilde, Дания, 4000
        • Novartis Investigative Site
  • Испания
      • Granollers, Испания, 08402
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Испания, 28041
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Испания, 28034
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Испания, 28046
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Испания, 28006
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Испания, 28040
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Испания, 28009
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Испания, 28222
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Испания, 28031
        • Novartis Investigative Site
      • Murcia, Испания, 30008
        • Novartis Investigative Site
      • Santa Cruz de Tenerife, Испания, 38009
        • Novartis Investigative Site
      • Zaragoza, Испания, 50009
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Granada, Andalucia, Испания, 18014
        • Novartis Investigative Site
      • Jaen, Andalucia, Испания, 23007
        • Novartis Investigative Site
      • Malaga, Andalucia, Испания, 29010
        • Novartis Investigative Site
      • Sevilla, Andalucia, Испания, 41013
        • Novartis Investigative Site
      • Sevilla, Andalucia, Испания, 41009
        • Novartis Investigative Site
    • Barcelona
      • Sabadell, Barcelona, Испания, 08208
        • Novartis Investigative Site
    • Castilla Y Leon
      • León, Castilla Y Leon, Испания, 24071
        • Novartis Investigative Site
      • Salamanca, Castilla Y Leon, Испания, 37007
        • Novartis Investigative Site
      • Valladolid, Castilla Y Leon, Испания, 47011
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Badalona, Catalunya, Испания, 08916
        • Novartis Investigative Site
      • Barcelona, Catalunya, Испания, 08035
        • Novartis Investigative Site
      • Barcelona, Catalunya, Испания, 08036
        • Novartis Investigative Site
      • Barcelona, Catalunya, Испания, 08003
        • Novartis Investigative Site
      • Girona, Catalunya, Испания, 17007
        • Novartis Investigative Site
      • Hospitalet de LLobregat, Catalunya, Испания, 08907
        • Novartis Investigative Site
      • Tarragona, Catalunya, Испания, 43005
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Alicante, Comunidad Valenciana, Испания, 03010
        • Novartis Investigative Site
      • Alzira, Comunidad Valenciana, Испания, 46600
        • Novartis Investigative Site
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Испания, 46026
        • Novartis Investigative Site
    • Extremadura
      • Caceres, Extremadura, Испания, 10003
        • Novartis Investigative Site
    • Galicia
      • La Coruna, Galicia, Испания, 15006
        • Novartis Investigative Site
      • Pontevedra, Galicia, Испания, 36071
        • Novartis Investigative Site
      • Santiago de Compostela, Galicia, Испания, 15706
        • Novartis Investigative Site
    • Islas Baleares
      • Palma De Mallorca, Islas Baleares, Испания, 07120
        • Novartis Investigative Site
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Испания, 31008
        • Novartis Investigative Site
    • Pais Vasco
      • San Sebastian, Pais Vasco, Испания, 20080
        • Novartis Investigative Site
  • Италия
      • Napoli, Италия, 80131
        • Novartis Investigative Site
      • Novara, Италия, 28100
        • Novartis Investigative Site
      • Perugia, Италия, 06129
        • Novartis Investigative Site
    • AL
      • Alessandria, AL, Италия, 15100
        • Novartis Investigative Site
    • AN
      • Ancona, AN, Италия, 60126
        • Novartis Investigative Site
    • AV
      • Avellino, AV, Италия, 83100
        • Novartis Investigative Site
    • BA
      • Bari, BA, Италия, 70124
        • Novartis Investigative Site
    • BO
      • Bologna, BO, Италия, 40138
        • Novartis Investigative Site
    • BS
      • Brescia, BS, Италия, 25123
        • Novartis Investigative Site
    • CA
      • Cagliari, CA, Италия, 09126
        • Novartis Investigative Site
    • CR
      • Cremona, CR, Италия, 26100
        • Novartis Investigative Site
    • CT
      • Catania, CT, Италия, 95100
        • Novartis Investigative Site
    • FE
      • Cona, FE, Италия, 44100
        • Novartis Investigative Site
    • FG
      • San Giovanni Rotondo, FG, Италия, 71013
        • Novartis Investigative Site
    • FI
      • Firenze, FI, Италия, 50134
        • Novartis Investigative Site
    • GE
      • Genova, GE, Италия, 16132
        • Novartis Investigative Site
    • LE
      • Lecce, LE, Италия, 73100
        • Novartis Investigative Site
    • LI
      • Livorno, LI, Италия, 57124
        • Novartis Investigative Site
    • Lazio
      • Roma, Lazio, Италия, 00168
        • Novartis Investigative Site
    • ME
      • Messina, ME, Италия, 98125
        • Novartis Investigative Site
    • MI
      • Milano, MI, Италия, 20162
        • Novartis Investigative Site
      • Milano, MI, Италия, 20132
        • Novartis Investigative Site
      • Milano, MI, Италия, 20122
        • Novartis Investigative Site
    • MO
      • Modena, MO, Италия, 41124
        • Novartis Investigative Site
    • PA
      • Palermo, PA, Италия, 90127
        • Novartis Investigative Site
      • Palermo, PA, Италия, 90146
        • Novartis Investigative Site
    • PD
      • Padova, PD, Италия, 35128
        • Novartis Investigative Site
    • PE
      • Pescara, PE, Италия, 65124
        • Novartis Investigative Site
    • PI
      • Pisa, PI, Италия, 56126
        • Novartis Investigative Site
    • PR
      • Parma, PR, Италия, 43100
        • Novartis Investigative Site
    • PV
      • Pavia, PV, Италия, 27100
        • Novartis Investigative Site
    • PZ
      • Potenza, PZ, Италия, 85100
        • Novartis Investigative Site
    • RC
      • Reggio Calabria, RC, Италия, 89124
        • Novartis Investigative Site
    • RE
      • Reggio Emilia, RE, Италия, 42123
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Италия, 00144
        • Novartis Investigative Site
      • Roma, RM, Италия, 00161
        • Novartis Investigative Site
      • Roma, RM, Италия, 00133
        • Novartis Investigative Site
    • SA
      • Pagani, SA, Италия, 84016
        • Novartis Investigative Site
    • SI
      • Siena, SI, Италия, 53100
        • Novartis Investigative Site
    • TA
      • Taranto, TA, Италия, 74100
        • Novartis Investigative Site
    • TO
      • Orbassano, TO, Италия, 10043
        • Novartis Investigative Site
      • Torino, TO, Италия, 10126
        • Novartis Investigative Site
    • TV
      • Treviso, TV, Италия, 31100
        • Novartis Investigative Site
    • UD
      • Udine, UD, Италия, 33100
        • Novartis Investigative Site
    • VE
      • Mirano, VE, Италия, 30035
        • Novartis Investigative Site
      • Venezia, VE, Италия, 30174
        • Novartis Investigative Site
    • VI
      • Vicenza, VI, Италия, 36100
        • Novartis Investigative Site
    • VR
      • Verona, VR, Италия, 37126
        • Novartis Investigative Site
  • Норвегия
      • Bergen, Норвегия, NO-5021
        • Novartis Investigative Site
      • Oslo, Норвегия, NO-0310
        • Novartis Investigative Site
  • Польша
      • Chorzow, Польша, 41-500
        • Novartis Investigative Site
      • Gdansk, Польша, 80 952
        • Novartis Investigative Site
      • Katowice, Польша, 40-027
        • Novartis Investigative Site
      • Krakow, Польша, 30-510
        • Novartis Investigative Site
      • Olsztyn, Польша, 10 561
        • Novartis Investigative Site
      • Opole, Польша, 45-372
        • Novartis Investigative Site
      • Torun, Польша, 87 100
        • Novartis Investigative Site
      • Warszawa, Польша, 02 776
        • Novartis Investigative Site
      • Warszawa, Польша, 02 106
        • Novartis Investigative Site
  • Португалия
      • Lisboa, Португалия, 1749-035
        • Novartis Investigative Site
      • Lisboa, Португалия, 1099 023
        • Novartis Investigative Site
      • Porto, Португалия, 4099-001
        • Novartis Investigative Site
      • Porto, Португалия, 4200-072
        • Novartis Investigative Site
      • Porto, Португалия, 4200 319
        • Novartis Investigative Site
  • Румыния
      • Bucharest, Румыния, 030 171
        • Novartis Investigative Site
      • Bucharest, Румыния, 500098
        • Novartis Investigative Site
      • Cluj-Napoca, Румыния, 400124
        • Novartis Investigative Site
      • Iasi, Румыния, 700483
        • Novartis Investigative Site
      • Sibiu, Румыния, 550245
        • Novartis Investigative Site
      • Timisoara, Румыния, 300 079
        • Novartis Investigative Site
    • District 2
      • Bucharest, District 2, Румыния, 022328
        • Novartis Investigative Site
  • Сербия
      • Belgrade, Сербия, 11000
        • Novartis Investigative Site
      • Belgrade, Сербия, 11070
        • Novartis Investigative Site
      • Nis, Сербия, 18000
        • Novartis Investigative Site
      • Novi Sad, Сербия
        • Novartis Investigative Site
  • Словакия
      • Bratislava, Словакия, 85107
        • Novartis Investigative Site
      • Martin, Словакия, 03601
        • Novartis Investigative Site
  • Словения
      • Ljubljana, Словения, 1000
        • Novartis Investigative Site
  • Соединенное Королевство
      • East Yorkshire, Соединенное Королевство, HU16 5JQ
        • Novartis Investigative Site
      • Edinburgh, Соединенное Королевство, EH4 2XU
        • Novartis Investigative Site
      • London, Соединенное Королевство, EC1A 7BE
        • Novartis Investigative Site
      • London, Соединенное Королевство, W12 0HS
        • Novartis Investigative Site
  • Финляндия
      • HUS Helsinki, Финляндия, FIN-00029
        • Novartis Investigative Site
  • Франция
      • Angers Cedex 1, Франция, 49033
        • Novartis Investigative Site
      • Bordeaux, Франция, 33076
        • Novartis Investigative Site
      • Bordeaux Cedex, Франция, 33000
        • Novartis Investigative Site
      • Chalon sur Saône, Франция, 71321
        • Novartis Investigative Site
      • Chambéry cedex, Франция, 73011
        • Novartis Investigative Site
      • Clermont Ferrand cedex 1, Франция, 63003
        • Novartis Investigative Site
      • Corbeil Essonnes, Франция, 91100
        • Novartis Investigative Site
      • Dunkerque, Франция, 59240
        • Novartis Investigative Site
      • Grenoble, Франция, 38043
        • Novartis Investigative Site
      • La Roche sur Yon cedex 9, Франция, 85925
        • Novartis Investigative Site
      • Lille, Франция, 59037
        • Novartis Investigative Site
      • Lille cedex, Франция, 59020
        • Novartis Investigative Site
      • Lyon Cedex, Франция, 69373
        • Novartis Investigative Site
      • Marseille, Франция, 13273
        • Novartis Investigative Site
      • Metz, Франция, 57085
        • Novartis Investigative Site
      • Metz, Франция, 57000
        • Novartis Investigative Site
      • Mulhouse cedex, Франция, 68070
        • Novartis Investigative Site
      • Nice Cedex, Франция, 06202
        • Novartis Investigative Site
      • Paris, Франция, 75012
        • Novartis Investigative Site
      • Perpignan, Франция, 66046
        • Novartis Investigative Site
      • Pontoise, Франция, F-95300
        • Novartis Investigative Site
      • Rouen Cedex 1, Франция, 76038
        • Novartis Investigative Site
      • Saint Priest en Jarez, Франция, 42271
        • Novartis Investigative Site
      • Toulouse, Франция, 31059
        • Novartis Investigative Site
    • Bayonne Cedex
      • Bayonne, Bayonne Cedex, Франция, 64109
        • Novartis Investigative Site
    • Cedex
      • Caen, Cedex, Франция, 14033
        • Novartis Investigative Site
    • Cedex 09
      • Le Mans, Cedex 09, Франция, 72037
        • Novartis Investigative Site
    • Cedex 10
      • Paris Cedex 10, Cedex 10, Франция, 75475
        • Novartis Investigative Site
  • Чехия
    • CZE
      • Hradec Kralove, CZE, Чехия, 500 05
        • Novartis Investigative Site
    • Czech Republic
      • Brno Bohunice, Czech Republic, Чехия, 625 00
        • Novartis Investigative Site
  • Швеция
      • Stockholm, Швеция, SE-171 76
        • Novartis Investigative Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Ключевые критерии включения:

  • Подтвержденный диагноз хронической фазы Ph+ ХМЛ
  • Предыдущее лечение иматинибом первой линии в течение как минимум 2 лет;
  • Пациент с полным цитогенетическим ответом;

Ключевые критерии исключения:

  • Предыдущее достижение MR4.0 при поступлении в исследование;
  • Предшествующее лечение другими ингибиторами клеток-мишеней, кроме иматиниба;
  • Пациенты с любой историей выявляемых транскриптов атипичного лейкоза или пациенты с выявляемыми транскриптами атипичного лейкоза при скрининге;
  • Ранее применявшиеся противоопухолевые препараты для лечения хронического миелоидного лейкоза, кроме иматиниба, за исключением циторедукции;
  • Тяжелое и/или неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола;
  • История других активных злокачественных новообразований в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением предшествующего или сопутствующего базально-клеточного рака кожи и предшествующей карциномы in situ, пролеченной излечивающим образом;
  • Пациенты, которые не восстановились после предшествующей операции;
  • Лечение другими исследуемыми агентами в течение 4 недель после 1-го дня;
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата.

Могут применяться другие критерии включения/исключения.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Нилотиниб 24-месячный курс лечения
Участники получали нилотиниб по 300 мг два раза в день в течение 24 месяцев, после чего перешли к 36-месячной фазе TFR.
Лекарство: Нилотиниб
Участники получали ежедневную пероральную дозу нилотиниба 300 мг два раза в день в виде двух капсул по 150 мг два раза в день.
Другие имена:
  • АМН107
Экспериментальный: Нилотиниб 36-месячный курс лечения
Участники получали лечение нилотинибом по 300 мг два раза в день в течение 36 месяцев, после чего перешли к 24-месячной фазе TFR.
Лекарство: Нилотиниб
Участники получали ежедневную пероральную дозу нилотиниба 300 мг два раза в день в виде двух капсул по 150 мг два раза в день.
Другие имена:
  • АМН107
Экспериментальный: Не рандомизированный
Участников лечили нолотинибом по 300 мг два раза в день в течение 24 месяцев, но устойчивый молекулярный ответ не был достигнут после 24 месяцев лечения.
Лекарство: Нилотиниб
Участники получали ежедневную пероральную дозу нилотиниба 300 мг два раза в день в виде двух капсул по 150 мг два раза в день.
Другие имена:
  • АМН107

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент участников, которые остались в ремиссии без лечения (TFR) без молекулярного рецидива через 12 месяцев после входа в фазу TFR
Временное ограничение: Через 12 месяцев после начала фазы TFR, то есть через 36 месяцев после начала исследуемого лечения в группе 24-месячного лечения нилотинибом и через 48 месяцев от начала исследуемого лечения в группе 36-месячного лечения нилотинибом

Количество участников, у которых сохранялся СКР (≥молекулярный ответ (МО) 4,0) без молекулярного рецидива через 12 месяцев после входа в фазу СКР (без повторного начала терапии нилотинибом), деленное на количество участников, вошедших в фазу СКР, и умноженное на 100.

Молекулярный рецидив во время TFR определяется как потеря основного молекулярного ответа (MMR) или подтвержденная потеря MR4.0 (определяется 3 последовательными тестами ниже MR4.0, оцененными при 3 последовательных посещениях во время фазы TFR). Участники, досрочно выбывшие из исследования на этапе TFR, считались неуспешными TFR.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MMR определяется как ≥3,0 log снижения транскриптов BCR-ABL по сравнению со стандартизированным исходным уровнем или ≤0,1% BCR-ABL.

MR4.0 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤0,01% BCR-ABL или неопределяемое заболевание в кДНК с ≥10 000 транскриптов ABL
Через 12 месяцев после начала фазы TFR, то есть через 36 месяцев после начала исследуемого лечения в группе 24-месячного лечения нилотинибом и через 48 месяцев от начала исследуемого лечения в группе 36-месячного лечения нилотинибом

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Совокупная заболеваемость MMR во время фазы индукции/консолидации перед рандомизацией среди участников без такого ответа при включении в исследование
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, которые находились в MMR на этапе индукции/консолидации перед рандомизацией, деленное на количество участников без такого ответа на исходном уровне и умноженное на 100.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MMR определяется как ≥3,0 log снижения транскриптов BCR-ABL по сравнению со стандартизированным исходным уровнем или ≤0,1% BCR-ABL.
От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения
Кумулятивная заболеваемость MMR во время фазы консолидации после рандомизации среди участников без такого ответа при включении в исследование
Временное ограничение: От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, которые находились в MMR на этапе консолидации после рандомизации, деленное на количество участников без такого ответа на исходном уровне и умноженное на 100. Фаза консолидации после рандомизации соответствовала 12-месячному дополнительному лечению (после рандомизации) в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MMR определяется как ≥3,0 log снижения транскриптов BCR-ABL по сравнению со стандартизированным исходным уровнем или ≤0,1% BCR-ABL.
От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения
Кумулятивная частота MR4.0 во время фазы индукции/консолидации перед рандомизацией среди участников без такого ответа при включении в исследование
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, которые находились в MR4.0 во время фазы индукции/консолидации перед рандомизацией, деленное на количество участников без такого ответа на исходном уровне и умноженное на 100.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MR4.0 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤0,01% BCR-ABL IS или невыявляемое заболевание в кДНК с ≥10 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения
Кумулятивная частота MR4.0 во время фазы консолидации после рандомизации среди участников без такого ответа при включении в исследование
Временное ограничение: От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, которые находились в MR4.0 на этапе консолидации после рандомизации, деленное на количество участников без такого ответа на исходном уровне и умноженное на 100. Фаза консолидации после рандомизации соответствовала 12-месячному дополнительному лечению (после рандомизации) в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MR4.0 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤0,01% BCR-ABL IS или невыявляемое заболевание в кДНК с ≥10 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения
Кумулятивная частота MR4.5 во время фазы индукции/консолидации перед рандомизацией среди участников без такого ответа при включении в исследование
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, у которых был MR4.5 во время фазы индукции/консолидации перед рандомизацией, деленное на количество участников без такого ответа на исходном уровне и умноженное на 100.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MR4.5 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤ 0,0032% BCR-ABL IS; или неопределяемое заболевание в кДНК с ≥ 32 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения
Кумулятивная частота MR4.5 во время фазы консолидации после рандомизации среди участников без такого ответа при включении в исследование
Временное ограничение: От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, у которых был MR4.5 во время фазы консолидации после рандомизации, деленное на количество участников без такого ответа на исходном уровне и умноженное на 100. Фаза консолидации после рандомизации соответствовала 12-месячному дополнительному лечению (после рандомизации) в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MR4.5 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤ 0,0032% BCR-ABL IS; или неопределяемое заболевание в кДНК с ≥ 32 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения
Совокупная заболеваемость MMR во время фазы индукции/консолидации перед рандомизацией
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, которые были в MMR на этапе индукции/консолидации перед рандомизацией, деленное на количество зачисленных участников и умноженное на 100.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MMR определяется как ≥3,0 log снижения транскриптов BCR-ABL по сравнению со стандартизированным исходным уровнем или ≤0,1% BCR-ABL.
От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения
Совокупная заболеваемость MMR на этапе консолидации после рандомизации
Временное ограничение: От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, которые были в MMR на этапе консолидации после рандомизации, разделенное на количество зачисленных участников и умноженное на 100. Фаза консолидации после рандомизации соответствовала 12-месячному дополнительному лечению (после рандомизации) в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MMR определяется как ≥3,0 log снижения транскриптов BCR-ABL по сравнению со стандартизированным исходным уровнем или ≤0,1% BCR-ABL.
От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения
Совокупная частота MR4.0 во время фазы индукции/консолидации перед рандомизацией
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, которые находились в MR4.0 на этапе индукции/консолидации перед рандомизацией, деленное на количество зачисленных участников и умноженное на 100.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MR4.0 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤0,01% BCR-ABL IS или невыявляемое заболевание в кДНК с ≥10 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения
Совокупная частота MR4.0 во время фазы консолидации после рандомизации
Временное ограничение: От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, которые находились в MR4.0 на этапе консолидации после рандомизации, деленное на количество зачисленных участников и умноженное на 100. Фаза консолидации после рандомизации соответствовала 12-месячному дополнительному лечению (после рандомизации) в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MR4.0 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤0,01% BCR-ABL IS или невыявляемое заболевание в кДНК с ≥10 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения
Совокупная частота MR4.5 во время фазы индукции/консолидации перед рандомизацией
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, которые находились в MR4.5 на этапе индукции/консолидации перед рандомизацией, деленное на количество зачисленных участников и умноженное на 100.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MR4.5 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤ 0,0032% BCR-ABL IS; или неопределяемое заболевание в кДНК с ≥ 32 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
От исходного уровня до 24 месяцев после начала исследуемого лечения
Совокупная частота MR4.5 во время фазы консолидации после рандомизации
Временное ограничение: От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения

Количество участников, которые находились в MR4.5 на этапе консолидации после рандомизации, деленное на количество зачисленных участников и умноженное на 100. Фаза консолидации после рандомизации соответствовала 12-месячному дополнительному лечению (после рандомизации) в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MR4.5 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤ 0,0032% BCR-ABL IS; или неопределяемое заболевание в кДНК с ≥ 32 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
От рандомизации (через 24 месяца после начала исследуемого лечения) до 36 месяцев после начала исследуемого лечения
Процент участников, которые были в MMR на этапе TFR
Временное ограничение: С 1 месяца после начала фазы СКР до 24 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 24 месяцев

Количество участников, которые были в MMR в выбранные моменты времени, разделенное на количество участников в фазе TFR и умноженное на 100. Участники, рандомизированные в группу 36-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 24 месяца фазы TFR, тогда как участники, рандомизированные в группу 24-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 36 месяцев фазы TFR.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MMR определяется как ≥3,0 log снижения транскриптов BCR-ABL по сравнению со стандартизированным исходным уровнем или ≤0,1% BCR-ABL.
С 1 месяца после начала фазы СКР до 24 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 24 месяцев
Процент участников, которые находились в MR4.0 на этапе TFR
Временное ограничение: С 1 месяца после перехода в фазу СКР до 24 месяцев после начала фазы СКР в группе лечения нилотинином b в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после входа в фазу СКР в группе лечения нилотинибом в течение 24 месяцев

Количество участников, которые находились в MR4.0 в выбранные моменты времени, деленное на количество участников фазы TFR и умноженное на 100. Участники, рандомизированные в группу 36-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 24 месяца фазы TFR, тогда как участники, рандомизированные в группу 24-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 36 месяцев фазы TFR.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MR4.0 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤0,01% BCR-ABL IS или невыявляемое заболевание в кДНК с ≥10 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
С 1 месяца после перехода в фазу СКР до 24 месяцев после начала фазы СКР в группе лечения нилотинином b в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после входа в фазу СКР в группе лечения нилотинибом в течение 24 месяцев
Процент участников, которые находились в MR4.5 на этапе TFR
Временное ограничение: С 1 месяца после перехода в фазу СКР до 24 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 24 месяцев

Количество участников, которые находились в MR4.5 в выбранные моменты времени, деленное на количество участников фазы TFR и умноженное на 100. Участники, рандомизированные в группу 36-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 24 месяца фазы TFR, тогда как участники, рандомизированные в группу 24-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 36 месяцев фазы TFR.

Доверительные интервалы были рассчитаны на основе точного метода Клоппера-Пирсона. MR4.5 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤ 0,0032% BCR-ABL IS; или неопределяемое заболевание в кДНК с ≥ 32 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
С 1 месяца после перехода в фазу СКР до 24 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 24 месяцев
Соотношение BCR-ABL (выраженное в процентах) во время фазы индукции/консолидации
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после начала лечения в группе лечения нилотинибом в течение 24 месяцев и не рандомизированных участников; и до 36 месяцев после начала лечения в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев.
Соотношение транскриптов BCR-ABL по международной шкале (IS) (выраженное в процентах) на этапе индукции/консолидации. Участники, рандомизированные в группу лечения нилотинибом в течение 36 месяцев, имели 12-месячную дополнительную фазу консолидации (после рандомизации).
От исходного уровня до 24 месяцев после начала лечения в группе лечения нилотинибом в течение 24 месяцев и не рандомизированных участников; и до 36 месяцев после начала лечения в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев.
Соотношение BCR-ABL (выраженное в процентах) во время фазы TFR
Временное ограничение: С 1 месяца после начала фазы СКР до 24 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 24 месяцев

Соотношение транскриптов BCR-ABL/контрольного гена (ABL) по международной шкале (IS) (выраженное в процентах) во время фазы TFR. BCR-ABL представляет собой ген слияния из области кластера точек разрыва и генов Абельсона.

Участники, рандомизированные в группу 36-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 24 месяца фазы TFR, тогда как участники, рандомизированные в группу 24-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 36 месяцев фазы TFR.
С 1 месяца после начала фазы СКР до 24 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после начала фазы СКР для группы лечения нилотинибом в течение 24 месяцев
Соотношение BCR-ABL (выраженное в процентах) на этапе повторного лечения нилотинибом
Временное ограничение: С 1-го дня после начала фазы повторного лечения до 24 месяцев после начала фазы повторного лечения в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и через 36 месяцев после начала фазы повторного лечения в группе лечения нилотинибом в течение 24 месяцев
Соотношение транскриптов BCR-ABL/контрольного гена (ABL) по международной шкале (IS) (выраженное в процентах) на этапе повторного лечения нилотинибом. BCR-ABL представляет собой ген слияния из области кластера точек разрыва и генов Абельсона.
С 1-го дня после начала фазы повторного лечения до 24 месяцев после начала фазы повторного лечения в группе лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и через 36 месяцев после начала фазы повторного лечения в группе лечения нилотинибом в течение 24 месяцев
Выживаемость без прогрессирования (PFS) во время фазы TFR исследования.
Временное ограничение: От начала фазы TFR до прогрессирования AP/BC или смерти до 24 месяцев после начала фазы TFR для 36-месячной группы лечения нилотинином и до 36 месяцев после входа в фазу TFR для группы 24-месячного лечения нилотинибом

ВБП определяется как время от даты начала фазы TFR нилотиниба до даты фазы акселерации/бластного криза (AP/BC) или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Участники, рандомизированные в группу 36-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 24 месяца фазы TFR, тогда как участники, рандомизированные в группу 24-месячного лечения Nilotini, имели максимум 36 месяцев фазы TFR.

Пациенты, о которых не известно, что они заболели или умерли на дату окончания анализа ВБП или до нее, были подвергнуты цензуре на дату их последней оценки (цитогенетической, гематологической или экстрамедуллярной) для пациентов, которые были в исследовании, и на дату последнего контакта для пациентов, находившихся под наблюдением.
От начала фазы TFR до прогрессирования AP/BC или смерти до 24 месяцев после начала фазы TFR для 36-месячной группы лечения нилотинином и до 36 месяцев после входа в фазу TFR для группы 24-месячного лечения нилотинибом
Выживаемость без лечения (TFS) во время фазы TFR исследования
Временное ограничение: От начала фазы TFR до даты возникновения случая выживаемости без лечения, до 24 месяцев после начала фазы TFR для группы лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после начала фазы TFR для группы лечения нилотинибом в течение 24 месяцев.

TFS определяется как время от начала фазы TFR до даты самого раннего из следующего: потеря MMR, подтвержденная потеря MR4.0, повторное начало лечения нилотинибом, прогрессирование до AP/BC или смерть от любая причина. Пациенты, о которых не известно, что у них было какое-либо из событий на дату отсечки или до нее, подвергались цензуре на более раннюю дату их последней оценки для пациентов, которые все еще находились в исследовании, и дату последнего контакта для пациентов, которые находились в последующем. вверх. Участники, рандомизированные в группу 36-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 24 месяца фазы TFR, тогда как участники, рандомизированные в группу 24-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 36 месяцев фазы TFR. MMR определяется как ≥3,0 log снижения транскриптов BCR-ABL по сравнению со стандартизированным исходным уровнем или ≤0,1% BCR-ABL.

MR4.0 определяется как обнаруживаемое заболевание ≤0,01% BCR-ABL IS или невыявляемое заболевание в кДНК с ≥10 000 транскриптов ABL (количество транскриптов ABL в том же объеме кДНК, используемом для тестирования на BCR-ABL)
От начала фазы TFR до даты возникновения случая выживаемости без лечения, до 24 месяцев после начала фазы TFR для группы лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после начала фазы TFR для группы лечения нилотинибом в течение 24 месяцев.
Общая выживаемость (ОВ) на этапе TFR исследования.
Временное ограничение: От начала фазы TFR до смерти по любой причине, оцениваемой в течение 24 месяцев после начала фазы TFR для группы лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после начала фазы TFR для группы лечения нилотинибом в течение 24 месяцев

OS определяется как время от начала фазы TFR до момента смерти по любой причине. Участники, рандомизированные в группу 36-месячного лечения нилотинибом, имели максимум 24 месяца фазы TFR, тогда как участники, рандомизированные в группу 24-месячного лечения Nilotini, имели максимум 36 месяцев фазы TFR.

Для участников без каких-либо событий на дату отсечения или до нее время выживания будет цензурироваться на дату их последней оценки для пациентов, которые все еще находятся в исследовании, и на дату последнего контакта для пациентов, которые находятся под наблюдением.
От начала фазы TFR до смерти по любой причине, оцениваемой в течение 24 месяцев после начала фазы TFR для группы лечения нилотинибом в течение 36 месяцев и до 36 месяцев после начала фазы TFR для группы лечения нилотинибом в течение 24 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Novartis Pharmaceuticals

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

15 апреля 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

8 июля 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

8 июля 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

4 декабря 2012 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 декабря 2012 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

6 декабря 2012 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

15 июля 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

23 июня 2021 г.

Последняя проверка

1 июня 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CAMN107AIC05
  • 2012-005124-15 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Novartis обязуется делиться с квалифицированными внешними исследователями доступом к данным на уровне пациентов и подтверждающими клиническими документами соответствующих исследований. Эти запросы рассматриваются и утверждаются независимой экспертной группой на основе научной ценности. Все предоставленные данные обезличены для соблюдения конфиденциальности пациентов, участвовавших в исследовании, в соответствии с применимыми законами и правилами.

Доступность данных испытаний соответствует критериям и процессу, описанным на сайте www.clinicalstudydatarequest.com.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться