Даунорубицин гидрохлорид, цитарабин и нилотиниб в лечении пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Нелеченный гистологически подтвержденный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) на основании критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. с экспрессией Kit (кластер дифференцировки [CD] 117) миелобластов >= 20% по данным проточной цитометрии из аспирата костного мозга при постановке диагноза
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Магний в пределах нормы (WNL)
• Калий WNL
• Фосфор WNL
• Амилаза сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Липаза сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН (не относится к пациентам с изолированной гипербилирубинемией [например, болезнь Жильбера], в этом случае прямой билирубин должен быть = < 2 х ВГН)
• Щелочная фосфатаза = < 3 x ULN
• Сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) = < 3 x ULN
• Креатинин = <1,5 x ВГН
• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Дать информированное письменное согласие
• Готов вернуться в клинику Мэйо (кампус клиники Мэйо в Рочестере, кампус клиники Мэйо в Аризоне или кампус клиники Майо во Флориде) для последующего наблюдения во время фазы активного мониторинга исследования.
• Готовы предоставить аспираты костного мозга и образцы крови для соответствующих исследовательских целей.

Критерий исключения:

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании участвуют исследуемые агенты, генотоксические, мутагенные и тератогенные эффекты которых на развивающийся плод и новорожденного неизвестны.

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Пациенты с ослабленным иммунитетом (кроме тех, которые связаны с использованием кортикостероидов), включая пациентов, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.
• Другое активное злокачественное новообразование = < 3 лет до регистрации; ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланотический рак кожи или карцинома in situ шейки матки.
• Предшествующее лечение химиотерапией или любым другим ингибитором тирозинкиназы по поводу гематологического заболевания; Исключения: пациенты с предшествующим диагнозом миелодиспластического синдрома (МДС) и/или лечением гипометилирующими средствами (азацитидин или децитабин) не исключаются, допускается предварительное введение гидроксимочевины

• Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

  • Невозможность контролировать интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ)
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
  • Клинически значимая брахикардия в покое (< 50 ударов в минуту)
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс на исходной ЭКГ; если QTc> 450 мс и электролиты не в пределах нормы, электролиты должны быть скорректированы, а затем пациент повторно обследован на QTc
  • Инфаркт миокарда = < 12 месяцев до начала исследования
  • Другие клинически значимые неконтролируемые заболевания сердца (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность или неконтролируемая артериальная гипертензия)
  • История или наличие клинически значимых желудочковых, предсердных тахиаритмий или отсечки фракции выброса
  • Фракция выброса левого желудочка < 45%
  • Застойная сердечная недостаточность в анамнезе, требующая постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях.

• Пациенты, в настоящее время получающие лечение сильными ингибиторами цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) и лечение, которое нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата; пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4

  • Использование следующих сильных или умеренных ингибиторов запрещено менее чем за 7 дней до регистрации.

    • Сильные ингибиторы CYP3A4/5 > 5-кратное увеличение площади под кривой (AUC) в плазме или снижение клиренса более чем на 80%.

      • Боцепревир (Виктрелис)
      • Кларитромицин (Биаксин, Биаксин XL)
      • Кониваптан (Ваприсол)
      • Грейпфрутовый сок
      • Индинавир (Криксиван)
      • Итраконазол (Споранокс)
      • Кетоконазол (Низорал)
      • Лопинавир/ритонавир (Калетра)
      • Мибефрадил
      • Нефазодон (Серзоне)
      • Нелфинавир (Вирасепт)
      • Позаконазол (ноксафил)
      • Ритонавир (Новир, Калетра)
      • Саквинивир (Фортоваза, Инвираза)
      • Телапревир (Инцивек)
      • Телитромицин (Кетек)
      • Вориконазол (Вифенд)

    • Умеренные ингибиторы CYP3A4/5 более чем в 2 раза превышают значения AUC в плазме или снижают клиренс на 50–80 %.

      • Ампренавир (Агенераза)
      • Апрепитант (Исправление)
      • Атазанавир (Реатаз)
      • Ципрофлоксацин (Ципро)
      • Дарунавир (Презиста)
      • Дилтиазем (Cardizem, Cardizem CD, Cardizem LA, Cardizem SR, Cartia XT, Dilacor XR, Diltia XT, Taztia XT, Tiazac)
      • Эритромицин (эритроцин, EES, Ery-Tab, Eryc, EryPed, PCE)
      • Флуконазол (Дифлюкан)
      • Фосампренавир (Лексива)
      • Иматиниб (Гливек)
      • Верапамил (Калан, Калан СР, Ковера-ГС, Изоптин СР, Верелан, Верелан ПМ)

• прием любых лекарственных препаратов или веществ, являющихся индукторами CYP3A4; использование следующих индукторов запрещено =< 7 дней до регистрации

  • Сильные индукторы CYP3A4/5 > 80% снижение AUC

    • авасимиб
    • Карбамазепин (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Фенитоин (Дилантин, Фенитек)
    • Рифампин (Рифадин)
    • Зверобой

  • Умеренные индукторы CYP3A4/5 50-80% снижение AUC

    • Босентан (Траклир)
    • Эфавиренц (Сустива)
    • Этравирин (Интеленс)
    • Модафинил (провигил)
    • Нафциллин
    • Невирапин (Вирамун)
    • Фенобарбитал (люминал)
    • Рифабутин (Микобутин)
    • Троглитазон
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любыми препаратами, которые могут удлинять интервал QT, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки или операция по обходному желудочному анастомозу)
• Острое или хроническое заболевание поджелудочной железы
• Известная цитопатологически подтвержденная инфильтрация центральной нервной системы (ЦНС)
• Острое или хроническое заболевание печени или тяжелое заболевание почек, считающееся не связанным с раком
• История значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком
• Обширная операция = < 4 недель до регистрации в исследовании или те, кто не восстановился после предыдущей операции
• Лечение другими исследуемыми агентами = < 14 дней с момента регистрации
• Диагностика ОМЛ-М3 (или острого промиелоцитарного лейкоза)