Clorhidrato de daunorrubicina, citarabina y nilotinib en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Criterios de inclusión:

• Leucemia mieloide aguda (LMA) confirmada histológicamente sin tratar según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008 con expresión de Kit (grupo de diferenciación [CD] 117) de mieloblastos >= 20 % mediante citometría de flujo de aspirado de médula ósea en el momento del diagnóstico
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Magnesio dentro de los límites normales (WNL)
• Potasio WNL
• Fósforo WNL
• Amilasa sérica = < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Lipasa sérica =< 1,5 x LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (no se aplica a pacientes con hiperbilirrubinemia aislada [p. ej., enfermedad de Gilbert], en ese caso la bilirrubina directa debe ser =< 2 x ULN)
• Fosfatasa alcalina =< 3 x LSN
• Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) = < 3 x LSN
• Creatinina =<1,5 x LSN
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto a regresar a la institución de Mayo Clinic (campus de Mayo Clinic en Rochester, campus de Mayo Clinic en Arizona o campus de Mayo Clinic en Florida) para el seguimiento durante la fase de monitoreo activo del estudio
• Dispuesto a proporcionar aspirado de médula ósea y muestras de sangre para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra agentes en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos (distintos de los relacionados con el uso de corticosteroides), incluidos los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Otra malignidad activa = < 3 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino
• Tratamiento previo con quimioterapia o cualquier otro inhibidor de la tirosina quinasa para un trastorno hematológico; Excepciones: no se excluyen pacientes con diagnóstico previo de síndrome mielodisplásico (SMD) y/o tratamiento con agente hipometilante (azacitidina o decitabina), se permite hidroxiurea previa

• Deterioro de la función cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes:

  • Incapacidad para monitorear el intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)
  • Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo
  • Braquicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto)
  • QT corregido (QTc) > 450 mseg en el ECG inicial; si QTc > 450 mseg y los electrolitos no están dentro de los rangos normales, se deben corregir los electrolitos y luego volver a examinar al paciente para QTc
  • Infarto de miocardio = < 12 meses antes del inicio del estudio
  • Otras cardiopatías no controladas clínicamente significativas (p. angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión no controlada)
  • Antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas o corte de fracción de eyección
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45%
  • Historial de insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales

• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con inhibidores potentes del polipéptido 4 (CYP3A4) de la familia 3, subfamilia A del citocromo P450 y un tratamiento que no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio; pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4

  • Está prohibido el uso de los siguientes inhibidores fuertes o moderados < 7 días antes del registro

    • Inhibidores potentes de CYP3A4/5 > aumento de 5 veces en los valores del área bajo la curva (AUC) del plasma o disminución de más del 80 % en el aclaramiento

      • Boceprevir (Victrelis)
      • Claritromicina (Biaxin, Biaxin XL)
      • Conivaptán (Vaprisol)
      • Jugo de uva
      • Indinavir (Crixivan)
      • Itraconazol (Sporanox)
      • Ketoconazol (Nizoral)
      • Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
      • mibefradil
      • Nefazodona (Serzone)
      • Nelfinavir (Viracept)
      • Posaconazol (Noxafil)
      • Ritonavir (Novir, Kaletra)
      • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
      • Telaprevir (Incivek)
      • Telitromicina (Ketek)
      • Voriconazol (Vfend)

    • Inhibidores moderados de CYP3A4/5 > 2 veces en los valores plasmáticos de AUC o disminución del 50-80 % en el aclaramiento

      • Amprenavir (Agenerase)
      • Aprepitant (Emienda)
      • Atazanavir (Reyataz)
      • Ciprofloxacina (Cipro)
      • Darunavir (prezista)
      • Diltiazem (Cardizem, Cardizem CD, Cardizem LA, Cardizem SR, Cartia XT, Dilacor XR, Diltia XT, Taztia XT, Tiazac)
      • Eritromicina (Erythrocin, E.E.S., Ery-Tab, Eryc, EryPed, PCE)
      • Fluconazol (Diflucan)
      • Fosamprenavir (Lexiva)
      • Imatinib (Gleevec)
      • Verapamilo (Calan, Calan SR, Covera-HS, Isoptin SR, Verelan, Verelan PM)

• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea inductora de CYP3A4; el uso de los siguientes inductores está prohibido =< 7 días antes del registro

  • Inductores potentes de CYP3A4/5 > 80 % de disminución del AUC

    • avasimiba
    • Carbamazepina (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Fenitoína (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampicina (Rifadina)
    • Hierba de San Juan

  • Inductores moderados de CYP3A4/5 50-80 % de disminución del AUC

    • Bosentán (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirina (Intelence)
    • Modafinilo (Provigil)
    • nafcilina
    • Nevirapina (Viramune)
    • Fenobarbital (Luminal)
    • Rifabutina (micobutina)
    • troglitazona
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o cirugía de bypass gástrico)
• Enfermedad pancreática aguda o crónica
• Infiltración conocida del sistema nervioso central (SNC) confirmada citopatológicamente
• Enfermedad hepática aguda o crónica o enfermedad renal grave considerada no relacionada con el cáncer
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos significativos no relacionados con el cáncer
• Cirugía mayor =< 4 semanas antes del registro del estudio o que no se hayan recuperado de una cirugía previa
• Tratamiento con otros agentes en investigación =< 14 días de registro
• Diagnóstico de AML-M3 (o leucemia promielocítica aguda)