Cloridrato de Daunorrubicina, Citarabina e Nilotinibe no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recém-diagnosticada

Critério de inclusão:

• Leucemia mielóide aguda (LMA) confirmada histológicamente não tratada com base nos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2008 com expressão de Kit (cluster de diferenciação [CD] 117) de mieloblastos >= 20% por citometria de fluxo de aspirado de medula óssea no momento do diagnóstico
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Magnésio dentro dos limites normais (WNL)
• Potássio WNL
• Fósforo WNL
• Amilase sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Lipase sérica = < 1,5 x LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (não se aplica a pacientes com hiperbilirrubinemia isolada [por exemplo, doença de Gilbert], nesse caso a bilirrubina direta deve ser =< 2 x LSN)
• Fosfatase alcalina = < 3 x LSN
• Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) = < 3 x LSN
• Creatinina = <1,5 x LSN
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à instituição da Mayo Clinic (campus da Mayo Clinic em Rochester, campus da Mayo Clinic no Arizona ou campus da Mayo Clinic na Flórida) para acompanhamento durante a fase de monitoramento ativo do estudo
• Disposto a fornecer aspirado de medula óssea e amostras de sangue para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve agente(s) em investigação cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados durante o estudo e por 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Pacientes imunocomprometidos (exceto aqueles relacionados ao uso de corticosteroides), incluindo pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Outra malignidade ativa =< 3 anos antes do registro; EXCEÇÕES: câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero
• Tratamento prévio com quimioterapia ou qualquer outro inibidor de tirosina quinase para distúrbio hematológico; Exceções: pacientes com diagnóstico prévio de síndrome mielodisplásica (SMD) e/ou tratamento com agente hipometilante (azacitidina ou decitabina) não são excluídos, hidroxiureia prévia permitida

• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Incapacidade de monitorar o intervalo QT no eletrocardiograma (ECG)
  • Síndrome do QT longo congênito ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
  • Braquicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto)
  • QT corrigido (QTc) > 450 ms no ECG basal; se QTc > 450 ms e os eletrólitos não estiverem dentro dos limites normais, os eletrólitos devem ser corrigidos e, em seguida, o paciente deve ser rastreado novamente para QTc
  • Infarto do miocárdio = < 12 meses antes do início do estudo
  • Outra doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa (p. angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão não controlada)
  • História ou presença de taquiarritmias ventriculares e atriais clinicamente significativas ou corte da fração de ejeção
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45%
  • História de insuficiência cardíaca congestiva que requer o uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida

• Pacientes atualmente recebendo tratamento com inibidores fortes do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) e tratamento que não pode ser descontinuado ou mudado para um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo; pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou moderados do CYP3A4

  • O uso dos seguintes inibidores fortes ou moderados é proibido < 7 dias antes do registro

    • Inibidores fortes do CYP3A4/5 > aumento de 5 vezes nos valores da área plasmática sob a curva (AUC) ou redução de mais de 80% na depuração

      • Boceprevir (Victrelis)
      • Claritromicina (Biaxin, Biaxin XL)
      • Conivaptana (Vaprisol)
      • Suco de toranja
      • Indinavir (Crixivan)
      • Itraconazol (Sporanox)
      • Cetoconazol (Nizoral)
      • Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
      • Mibefradil
      • Nefazodona (Serzone)
      • Nelfinavir (Viracept)
      • Posaconazol (Noxafil)
      • Ritonavir (Novir, Kaletra)
      • Saquinivir (Fortovase, Invirase)
      • Telaprevir (Incivek)
      • Telitromicina (Ketek)
      • Voriconazol (Vfend)

    • Inibidores moderados de CYP3A4/5 > 2 vezes nos valores plasmáticos de AUC ou diminuição de 50-80% na depuração

      • Amprenavir (Agenerase)
      • Aprepitant (Emend)
      • Atazanavir (Reyataz)
      • Ciprofloxacina (Cipro)
      • Darunavir (Prezista)
      • Diltiazem (Cardizem, Cardizem CD, Cardizem LA, Cardizem SR, Cartia XT, Dilacor XR, Diltia XT, Taztia XT, Tiazac)
      • Eritromicina (Eritrocina, E.E.S., Ery-Tab, Eryc, EryPed, PCE)
      • Fluconazol (Diflucan)
      • Fosamprenavir (Lexiva)
      • Imatinibe (Gleevec)
      • Verapamil (Calan, Calan SR, Covera-HS, Isoptin SR, Verelan, Verelan PM)

• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias indutoras do CYP3A4; uso dos seguintes indutores são proibidos =< 7 dias antes do registro

  • Indutores fortes de CYP3A4/5 > 80% de redução na AUC

    • avasimibe
    • Carbamazepina (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol, Tegretol-XR)
    • Fenitoína (Dilantin, Phenytek)
    • Rifampicina (Rifadina)
    • Erva de São João

  • Indutores moderados de CYP3A4/5 50-80% de diminuição na AUC

    • Bosentano (Tracleer)
    • Efavirenz (Sustiva)
    • Etravirina (Intelence)
    • Modafinil (Provigil)
    • Nafcilina
    • Nevirapina (Viramune)
    • Fenobarbital (Luminal)
    • Rifabutina (micobutina)
    • Troglitazona
• Pacientes atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha o potencial de prolongar o intervalo QT e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
• Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico)
• Doença pancreática aguda ou crônica
• Infiltração do sistema nervoso central (SNC) confirmada citopatologicamente conhecida
• Doença hepática aguda ou crônica ou doença renal grave considerada não relacionada ao câncer
• História de distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer
• Cirurgia de grande porte =< 4 semanas antes do registro do estudo ou que não se recuperaram de cirurgia anterior
• Tratamento com outros agentes experimentais =< 14 dias de registro
• Diagnóstico de AML-M3 (ou leucemia promielocítica aguda)