Фаза I исследования сорафениба в дополнение к винфлунину при метастатической переходно-клеточной карциноме уротелиального тракта (VINSOR)

Критерии включения:

• подписанное информированное согласие;
• гистологически подтвержденный переходно-клеточный (допускается чистая или смешанная гистология, включая переходно-клеточный рак) рак уротелиального тракта;
• пациенты, получившие неоадъювантную или адъювантную платиносодержащую химиотерапию и у которых диагностировано локорегионарное рецидивирующее или метастатическое заболевание до или во время 6-месячного визита, имеют право или
• пациенты, получившие паллиативную платиносодержащую химиотерапию и у которых диагностировано прогрессирование до или во время 6-месячного визита, имеют право или
• пациенты, имеющие противопоказания к платиносодержащей химиотерапии;
• предыдущая системная химиотерапия должна быть прекращена за 14 дней до включения с выздоровлением (G1 или меньше) от любой токсичности, связанной с лечением;
• измеримое и/или неизмеримое заболевание с использованием RECIST, определяемое как: Измеримое заболевание: поражения, которые можно измерить по крайней мере в одном измерении и которые ранее не подвергались облучению. Наибольший диаметр 20 мм при использовании обычных методов или 10 мм при спиральной КТ или МРТ. Неизмеримое заболевание: поражения, которые ранее не подвергались облучению, или самый длинный диаметр <20 мм при использовании обычных методов или <10 мм при спиральной КТ или МРТ, или действительно неизмеримые поражения, включая поражения костей, асцит, плевральный/перикардиальный выпот и кожный лимфангит/пульмонит;
• возраст от 18 до 80 лет;
• ECOG / WHO Performance Status (PS) ≤1;
• гематологическая функция: гемоглобин ≥100 г/л абсолютное количество нейтрофилов 1,0 x LL (нижняя граница нормы) тромбоциты 100 x 109/л;

• функция печени: билирубин <1,5 х ВГН*, трансаминазы <2,5 х ВГН*

  *ВГН = верхний предел нормального значения

• почечная функция: клиренс креатинина 40 мл/мин (измеряется либо по клиренсу иогексола, либо по методике Cr-ЭДТА);
• Клинически нормальная сердечная функция на основании фракции выброса (ФВ ЛЖ, оцененная по MUGA или ECHO, ФВ ЛЖ ≥50%);
• способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства;
• токсичность, связанная с предшествующим лечением, должна иметь степень ≤1 на момент включения и отсутствие астении, кожной реакции рук и ног или сыпи степени >1 (NCI CTCAE v4.0) на момент включения;
• отсутствие известной или подозреваемой аллергии на исследуемый агент или какие-либо агенты, назначенные в связи с этим испытанием;

Критерий исключения:

• непереходно-клеточная карцинома уротелиального тракта (например, чистая аденокарцинома или плоскоклеточный рак);
• предшествующее лечение винфлунином;
• диагностированные метастазы в головной мозг или лептоменингеальное поражение. КТ головного мозга или МРТ не требуются, если нет клинического подозрения на поражение центральной нервной системы.
• периферическая невропатия G3 (NCI CTCAE v4.0);
• История серьезного или одновременного заболевания или неконтролируемого медицинского расстройства; любое заболевание, которое может усугубляться лечением или которое не поддается контролю: активная инфекция, требующая назначения антибиотиков в течение 2 недель до включения в исследование, нестабильный сахарный диабет, неконтролируемая гиперкальциемия >2,9 ммоль/л (или >G2 NCI CTCAE v4.0), сопутствующая застойная сердечная недостаточность по NYHA (класс III-IV) или стенокардия любого типа и/или диагноз инфаркта миокарда в течение предшествующих 6 месяцев и/или плохо контролируемая артериальная гипертензия будут исключены, QTc >450 мс на исходном уровне, дополнительные факторы риска для Torsade de Pointes (сердечная недостаточность и гипокалиемия (≥G1, т.е. P-K <LLN-2,5 мМ) или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), сердечные аритмии, требующие антиаритмических средств (за исключением бета-блокаторов или дигоксина при хронической фибрилляции предсердий);
• пациенты, получившие более одной предшествующей системной химиотерапии по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания;
• пациенты, получившие любую другую исследуемую или противораковую терапию за 14 дней до включения;
• другие злокачественные новообразования, за исключением адекватно пролеченной базальной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки или случайного рака предстательной железы (T1a, оценка по шкале Глисона ≤6, ПСА <0,5 нг/мл), или любой другой опухоли с безрецидивной выживаемостью ≥5 лет ;
• беременные или кормящие женщины;
• мужчины или женщины детородного возраста, не использующие адекватные средства контрацепции;
• любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, которое не позволяет соблюдать протокол и проводить медицинское наблюдение.
• плохо контролируемая артериальная гипертензия. Исходно артериальное давление >150/90 определяется как плохо контролируемое.
• почечная дисфункция: клиренс креатинина <40 мл/мин, измеренный либо по клиренсу иогексола, либо по методике Cr-ЭДТА.
• Статус эффективности ECOG/ВОЗ ≥2
• наличие кожной реакции рук и ног или сыпи > G1 при включении;
• известная или предполагаемая аллергия на исследуемый агент или любые агенты, назначенные в связи с этим исследованием;
• текущее лечение любым соединением, удлиняющим интервал QTc