Phase-I-Studie mit Sorafenib zusätzlich zu Vinflunin bei metastasiertem Übergangszellkarzinom des Urotheltrakts (VINSOR)

Einschlusskriterien:

• unterzeichnete Einverständniserklärung;
• histologisch gesichertes Übergangszellkarzinom (reine oder gemischte Histologie einschließlich Übergangszellkarzinom sind erlaubt) Karzinom des Urotheltraktes;
• Patienten, die eine neoadjuvante oder adjuvante platinhaltige Chemotherapie erhalten haben und bei denen vor oder während des 6-Monats-Besuchs eine lokoregional rezidivierende oder metastasierte Erkrankung diagnostiziert wurde, sind geeignet oder
• Patienten, die eine palliative platinhaltige Chemotherapie erhalten haben und bei denen vor oder während des 6-Monats-Besuchs eine Progression diagnostiziert wurde, sind geeignet oder
• Patienten, bei denen eine platinhaltige Chemotherapie kontraindiziert ist;
• vorherige systemische Chemotherapie muss 14 Tage vor der Aufnahme mit Genesung (G1 oder weniger) von jeglicher behandlungsbedingter Toxizität gestoppt worden sein;
• messbare und/oder nicht messbare Erkrankung unter Verwendung von RECIST und definiert als: Messbare Erkrankung: Läsionen, die in mindestens einer Dimension gemessen werden können und die zuvor nicht bestrahlt wurden. Längster Durchmesser 20 mm bei konventionellen Techniken oder 10 mm bei Spiral-CT oder MRT. Nicht messbare Erkrankung: Läsionen, die zuvor nicht bestrahlt wurden, oder längster Durchmesser < 20 mm mit konventionellen Techniken oder < 10 mm mit Spiral-CT oder MRT, oder wirklich nicht messbare Läsionen, einschließlich Knochenläsionen, Aszites, Pleura-/Perikarderguss und Lymphangitis cutis/Pulmonitis;
• Alter 18 bis 80 Jahre;
• ECOG/WHO-Leistungsstatus (PS) ≤1;
• hämatologische Funktion: Hämoglobin ≥100 g/L absolute Neutrophilenzahl 1,0 x LL (untere Grenze des Normalwertes) Thrombozyten 100 x 109/L;

• Leberfunktion: Bilirubin <1,5 x ULN*, Transaminasen <2,5 x ULN*

  *ULN = Obergrenze des Normalwertes

• Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance 40 ml/min (gemessen entweder durch Iohexol-Clearance oder Cr-EDTA-Technik);
• Klinisch normale Herzfunktion basierend auf der Ejektionsfraktion (LVEF bewertet durch MUGA oder ECHO, LVEF ≥50 %);
• in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten;
• Toxizität im Zusammenhang mit einer vorangegangenen Behandlung muss zum Zeitpunkt der Aufnahme Grad ≤ 1 sein und darf bei der Aufnahme keine Asthenie, Hand-Fuß-Hautreaktion oder Hautausschlag Grad > 1 (NCI CTCAE v4.0) aufweisen;
• keine bekannte oder vermutete Allergie gegen das Prüfpräparat oder irgendwelche im Zusammenhang mit dieser Studie verabreichten Wirkstoffe;

Ausschlusskriterien:

• Nicht-Übergangszellkarzinom des Urotheltrakts (z. reines Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom);
• vorherige Behandlung mit Vinflunin;
• diagnostizierte Hirnmetastasen oder leptomeningeale Beteiligung. CT-Scans des Gehirns oder MRT sind nicht erforderlich, es sei denn, es besteht der klinische Verdacht auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems.
• periphere Neuropathie G3 (NCI CTCAE v4.0);
• Geschichte einer schweren oder gleichzeitigen Krankheit oder unkontrollierten medizinischen Störung; jeder medizinische Zustand, der durch die Behandlung verschlimmert oder nicht kontrolliert werden konnte: aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss Antibiotika erforderte, instabiler Diabetes mellitus, unkontrollierte Hyperkalzämie > 2,9 mmol/l (oder > G2 NCI CTCAE v4.0), gleichzeitige kongestive Herzinsuffizienz NYHA (Klasse III-IV) oder jede Art von Angina pectoris und/oder eine Diagnose eines Myokardinfarkts während der letzten 6 Monate und/oder schlecht eingestellter Bluthochdruck wird ausgeschlossen, QTc >450 ms zu Studienbeginn, zusätzliche Risikofaktoren für Torsade de Pointes (Herzinsuffizienz und Hypokaliämie (≥ G1, d. h. P-K <LLN-2,5 mM) oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom), Herzrhythmusstörungen, die Antiarrhythmika erfordern (ausgenommen Betablocker oder Digoxin bei chronischem Vorhofflimmern);
• Patienten, die mehr als eine vorherige systemische Chemotherapie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben;
• Patienten, die 14 Tage vor der Aufnahme eine andere Prüf- oder Krebstherapie erhalten haben;
• andere maligne Erkrankungen, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalkarzinoms der Haut oder eines In-situ-Zervixkarzinoms oder eines zufälligen Prostatakarzinoms (T1a, Gleason-Score ≤ 6, PSA < 0,5 ng/ml) oder eines anderen Tumors mit einem krankheitsfreien Überleben von ≥ 5 Jahren ;
• schwangere oder stillende Frauen;
• Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden;
• jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der die Einhaltung des Protokolls und eine medizinische Nachsorge nicht zulässt.
• schlecht eingestellter Bluthochdruck. Zu Studienbeginn wird ein Blutdruck > 150/90 als schlecht kontrolliert definiert.
• Nierenfunktionsstörung: Kreatinin-Clearance < 40 ml/min, gemessen entweder durch Iohexol-Clearance oder Cr-EDTA-Technik.
• ECOG/WHO-Leistungsstatus ≥2
• Vorhandensein einer Hand-Fuß-Hautreaktion oder Hautausschlag >G1 bei der Einschreibung;
• bekannte oder vermutete Allergie gegen das Prüfpräparat oder irgendwelche im Zusammenhang mit dieser Studie verabreichten Wirkstoffe;
• aktuelle medizinische Behandlung mit einer Verbindung, die QTc verlängert