Estudo Fase I com Sorafenibe em adição à Vinflunina em Carcinoma de Células Transicionais Metastáticas do Trato Urotelial (VINSOR)

Critério de inclusão:

• consentimento informado assinado;
• células transicionais confirmadas histologicamente (histologia pura ou mista, incluindo carcinoma de células transicionais são permitidos) carcinoma do trato urotelial;
• pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante contendo platina e que são diagnosticados com doença metastática ou recorrente locorregional antes ou na visita de 6 meses, são elegíveis ou
• pacientes que receberam quimioterapia paliativa contendo platina e que são diagnosticados com progressão antes ou na visita de 6 meses, são elegíveis ou
• pacientes que têm contra-indicação para quimioterapia contendo platina;
• a quimioterapia sistêmica anterior deve ter sido interrompida 14 dias antes da inclusão com recuperação (G1 ou menos) de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento;
• doença mensurável e/ou não mensurável usando RECIST e definida como: Doença mensurável: lesões que podem ser medidas em pelo menos uma dimensão e que não foram previamente irradiadas. Diâmetro mais longo 20 mm com técnicas convencionais ou 10 mm com tomografia computadorizada espiral ou ressonância magnética. Doença não mensurável: lesões que não foram previamente irradiadas, ou diâmetro maior <20 mm com técnicas convencionais ou <10 mm com tomografia computadorizada espiral ou ressonância magnética, ou lesões verdadeiramente não mensuráveis, incluindo lesões ósseas, ascite, derrame pleural/pericárdico e linfangite cutânea/pulmonite;
• idade 18 até 80 anos;
• ECOG / WHO Performance Status (PS) ≤1;
• função hematológica: hemoglobina ≥100 g/L contagem absoluta de neutrófilos 1,0 x LL (limite inferior do valor normal) plaquetas 100 x 109/L;

• função hepática: bilirrubina <1,5 x LSN*, transaminases <2,5 x LSN*

  *LSN = limite superior do valor normal

• função renal: depuração de creatinina 40 ml/min (medida pela depuração de iohexol ou pela técnica de Cr-EDTA);
• Função cardíaca clinicamente normal com base na fração de ejeção (FEVE avaliada por MUGA ou ECO, FEVE ≥50%);
• capaz de engolir e reter medicação oral;
• a toxicidade relacionada ao tratamento anterior deve ser de grau ≤1 no momento da inclusão e sem presença de astenia, reação cutânea mão-pé ou erupção cutânea de grau >1 (NCI CTCAE v4.0) no momento da inscrição;
• nenhuma alergia conhecida ou suspeita ao agente experimental ou quaisquer agentes administrados em associação com este estudo;

Critério de exclusão:

• carcinoma de células não transicionais do trato urotelial (p. adenocarcinoma puro ou carcinoma de células escamosas);
• tratamento prévio com vinflunina;
• metástases cerebrais diagnosticadas ou envolvimento leptomeníngeo. A tomografia computadorizada cerebral ou a ressonância magnética não são necessárias, a menos que haja suspeita clínica de envolvimento do sistema nervoso central.
• neuropatia periférica G3 (NCI CTCAE v4.0);
• história de doença grave ou concomitante ou distúrbio médico não controlado; qualquer condição médica que possa ser agravada pelo tratamento ou que não possa ser controlada: infecção ativa que requer antibióticos dentro de 2 semanas antes da inclusão no estudo, diabetes mellitus instável, hipercalcemia não controlada >2,9 mmol/L (ou >G2 NCI CTCAE v4.0), insuficiência cardíaca congestiva concomitante NYHA (classe III-IV) ou qualquer tipo de angina pectoris e/ou diagnóstico de infarto do miocárdio durante os 6 meses anteriores e/ou hipertensão mal controlada serão excluídos, QTc >450 ms na linha de base, fatores de risco adicionais para Torsade de Pointes (insuficiência cardíaca e hipocalemia (≥G1, ou seja, P-K <LLN-2,5 mM) ou história familiar de síndrome do QT longo), arritmias cardíacas que requerem antiarrítmicos (excluindo betabloqueadores ou digoxina para fibrilação atrial crônica);
• pacientes que receberam mais de uma quimioterapia sistêmica anterior para doença avançada ou metastática;
• pacientes que receberam qualquer outra terapia experimental ou anticancerígena 14 dias antes da inclusão;
• outras malignidades, exceto carcinoma basal da pele tratado adequadamente ou carcinoma in-situ do colo do útero ou câncer de próstata incidental (T1a, escore de Gleason ≤6, PSA <0,5 ng/ml) ou qualquer outro tumor com sobrevida livre de doença de ≥5 anos ;
• mulheres grávidas ou lactantes;
• homens ou mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos adequados;
• qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que não permita o cumprimento do protocolo e acompanhamento médico.
• Hipertensão mal controlada. No início do estudo, a pressão arterial >150/90 é definida como mal controlada.
• disfunção renal: depuração de creatinina <40 ml/min medida pela depuração de iohexol ou pela técnica de Cr-EDTA.
• Estado de Desempenho ECOG/OMS ≥2
• presença de reação cutânea mão-pé ou erupção cutânea >G1 no momento da inscrição;
• alergia conhecida ou suspeita ao agente sob investigação ou quaisquer agentes administrados em associação com este estudo;
• tratamento médico atual com qualquer composto que prolongue QTc