Studie fáze I se sorafenibem navíc k vinfluninu u metastatického přechodného buněčného karcinomu uroteliálního traktu (VINSOR)

Kritéria pro zařazení:

• podepsaný informovaný souhlas;
• histologicky potvrzená přechodná buňka (povolena čistá nebo smíšená histologie včetně karcinomu přechodných buněk) karcinom uroteliálního traktu;
• pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii obsahující platinu a u kterých bylo diagnostikováno lokoregionální rekurentní nebo metastatické onemocnění před nebo během 6měsíční návštěvy, jsou způsobilí nebo
• pacienti, kteří podstoupili paliativní chemoterapii obsahující platinu a u kterých byla diagnostikována progrese před nebo během 6měsíční návštěvy, jsou způsobilí nebo
• pacienti, kteří mají kontraindikaci chemoterapie obsahující platinu;
• předchozí systémová chemoterapie musí být ukončena 14 dní před zařazením s zotavením (G1 nebo méně) z jakékoli toxicity související s léčbou;
• měřitelné a/nebo neměřitelné onemocnění pomocí RECIST a definované jako: Měřitelné onemocnění: léze, které lze měřit alespoň v jednom rozměru a které nebyly předtím ozářeny. Nejdelší průměr 20 mm s konvenčními technikami nebo 10 mm se spirálním CT skenem nebo MRI. Neměřitelné onemocnění: léze, které nebyly dříve ozářeny, nebo nejdelší průměr < 20 mm konvenčními technikami nebo < 10 mm se spirálním CT skenem nebo MRI, nebo skutečně neměřitelné léze včetně kostních lézí, ascitu, pleurálního/perikardiálního výpotku a lymfangitida cutis/pulmonitida;
• věk 18 až 80 let;
• ECOG / WHO výkonnostní stav (PS) ≤1;
• hematologické funkce: hemoglobin ≥100 g/l absolutní počet neutrofilů 1,0 x LL (dolní hranice normální hodnoty) trombocyty 100 x 109/l;

• jaterní funkce: bilirubin <1,5 x ULN*, transaminázy <2,5 x ULN*

  *ULN = horní hranice normální hodnoty

• renální funkce: clearance kreatininu 40 ml/min (měřeno buď clearance iohexolu nebo Cr-EDTA technikou);
• Klinicky normální srdeční funkce na základě ejekční frakce (LVEF hodnocená pomocí MUGA nebo ECHO, LVEF ≥50 %);
• schopen polykat a uchovávat perorální léky;
• toxicita související s předchozí léčbou musí být v době zařazení stupně ≤1 a při zařazení nesmí být přítomna astenie, kožní reakce ruka-noha nebo vyrážka stupně >1 (NCI CTCAE v4.0);
• žádná známá nebo suspektní alergie na zkoumanou látku nebo jakékoli látky podávané v souvislosti s touto studií;

Kritéria vyloučení:

• nepřechodný buněčný karcinom uroteliálního traktu (např. čistý adenokarcinom nebo spinocelulární karcinom);
• předchozí léčba vinfluninem;
• diagnostikované mozkové metastázy nebo leptomeningeální postižení. CT mozku nebo MRI nejsou vyžadovány, pokud neexistuje klinické podezření na postižení centrálního nervového systému.
• periferní neuropatie G3 (NCI CTCAE v4.0);
• anamnéza vážného nebo souběžného onemocnění nebo nekontrolované zdravotní poruchy; jakýkoli zdravotní stav, který by se mohl zhoršit léčbou nebo který nebylo možné kontrolovat: aktivní infekce vyžadující antibiotika během 2 týdnů před zařazením do studie, nestabilní diabetes mellitus, nekontrolovaná hyperkalcémie >2,9 mmol/l (nebo >G2 NCI CTCAE v4.0), souběžné městnavé srdeční selhání NYHA (třída III-IV) nebo jakýkoli typ anginy pectoris a/nebo diagnóza infarktu myokardu během předchozích 6 měsíců a/nebo špatně kontrolovaná hypertenze budou vyloučeny, QTc >450 ms na začátku, další rizikové faktory pro Torsade de Pointes (srdeční selhání a hypokalémie (≥G1, tj. P-K <LLN-2,5 mM) nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), srdeční arytmie vyžadující antiarytmika (s výjimkou beta-blokátorů nebo digoxinu pro chronickou fibrilaci síní);
• pacienti, kteří v minulosti podstoupili více než jednu systémovou chemoterapii pro pokročilé nebo metastatické onemocnění;
• pacienti, kteří 14 dní před zařazením podstoupili jakoukoli jinou hodnocenou nebo protinádorovou léčbu;
• jiné malignity, kromě adekvátně léčeného bazálního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo náhodného karcinomu prostaty (T1a, Gleasonovo skóre ≤6, PSA <0,5 ng/ml) nebo jakéhokoli jiného nádoru s přežitím bez onemocnění ≥ 5 let ;
• těhotné nebo kojící ženy;
• muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nepoužívají vhodnou antikoncepci;
• jakýkoli psychologický, rodinný, sociologický nebo geografický stav, který neumožňuje dodržování protokolu a lékařské sledování.
• špatně kontrolovaná hypertenze. Na začátku je krevní tlak >150/90 definován jako špatně kontrolovaný.
• renální dysfunkce: clearance kreatininu <40 ml/min měřená buď clearance iohexolu nebo technikou Cr-EDTA.
• Stav výkonnosti podle ECOG / WHO ≥2
• přítomnost kožní reakce ruka-noha nebo vyrážky >G1 při registraci;
• známá nebo suspektní alergie na zkoumanou látku nebo jakékoli látky podávané v souvislosti s touto studií;
• současná lékařská léčba jakoukoli sloučeninou, která prodlužuje QTc