Fas I-studie med sorafenib som tillägg till vinflunin vid metastaserande övergångscellkarcinom i urothelialkanalen (VINSOR)

Inklusionskriterier:

• undertecknat informerat samtycke;
• histologiskt bekräftad övergångscell (ren eller blandad histologi inklusive övergångscellkarcinom tillåts) karcinom i uroteliala kanalen;
• patienter som har fått neoadjuvant eller adjuvant platinainnehållande kemoterapi och som diagnostiserats med lokoregional återkommande eller metastaserande sjukdom före eller vid 6-månadersbesöket, är berättigade eller
• patienter som har fått palliativ platinainnehållande kemoterapi och som diagnostiserats med progression före eller vid 6-månadersbesöket, är berättigade eller
• patienter som har kontraindikationer för platina-innehållande kemoterapi;
• tidigare systemisk kemoterapi måste ha avbrutits 14 dagar före inkluderingen med återhämtning (G1 eller mindre) från någon behandlingsrelaterad toxicitet;
• mätbar och/eller icke-mätbar sjukdom med hjälp av RECIST och definierad som: Mätbar sjukdom: lesioner som kan mätas i minst en dimension och som inte tidigare har bestrålats. Längsta diameter 20 mm med konventionell teknik eller 10 mm med spiral CT-skanning eller MRI. Icke-mätbar sjukdom: lesioner som inte har bestrålats tidigare, eller längsta diameter <20 mm med konventionella tekniker eller <10 mm med spiral-CT-skanning eller MRI, eller verkligt icke-mätbara lesioner inklusive benskador, ascites, pleural/perikardiell effusion, och lymfangit cutis/pulmonit;
• ålder 18 upp till 80 år;
• ECOG/WHO Performance Status (PS) ≤1;
• hematologisk funktion: hemoglobin ≥100 g/L absolut antal neutrofiler 1,0 x LL (nedre gräns för normalvärde) trombocyter 100 x 109/L;

• leverfunktion: bilirubin <1,5 x ULN*, transaminaser <2,5 x ULN*

  *ULN = övre gräns för normalvärdet

• njurfunktion: kreatininclearance 40 ml/min (mätt med antingen iohexolclearance eller Cr-EDTA-teknik);
• Kliniskt normal hjärtfunktion baserat på ejektionsfraktion (LVEF bedömd av MUGA eller ECHO, LVEF ≥50%);
• kunna svälja och behålla oral medicin;
• tidigare behandlingsrelaterad toxicitet måste vara grad ≤1 vid tidpunkten för inkludering och ingen närvaro av asteni, hand-fot hudreaktion eller hudutslag grad >1 (NCI CTCAE v4.0) vid inskrivningen;
• ingen känd eller misstänkt allergi mot försöksmedlet eller några medel som ges i samband med denna prövning;

Exklusions kriterier:

• icke-övergångscellkarcinom i urothelialkanalen (t.ex. rent adenokarcinom eller skivepitelcancer);
• tidigare behandling med vinflunin;
• diagnostiserade hjärnmetastaser eller leptomeningeal involvering. Hjärn-CT-skanningar eller MRT krävs inte om det inte finns klinisk misstanke om inblandning i centrala nervsystemet.
• perifer neuropati G3 (NCI CTCAE v4.0);
• historia av allvarlig eller samtidig sjukdom eller okontrollerad medicinsk störning; något medicinskt tillstånd som kan förvärras av behandling eller som inte kunde kontrolleras: aktiv infektion som kräver antibiotika inom 2 veckor innan studien inkluderas, instabil diabetes mellitus, okontrollerad hyperkalcemi >2,9 mmol/L (eller >G2 NCI CTCAE v4.0), samtidig kongestiv hjärtsvikt NYHA (klass III-IV) eller någon typ av angina pectoris och/eller en diagnos av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna och/eller dåligt kontrollerad hypertoni kommer att uteslutas, QTc >450 ms vid baslinjen, ytterligare riskfaktorer för Torsade de Pointes (hjärtsvikt och hypokalemi (≥G1, dvs. P-K <LLN-2,5 mM) eller familjehistoria med långt QT-syndrom), hjärtarytmier som kräver antiarytmika (exklusive betablockerare eller digoxin för kroniskt förmaksflimmer);
• patienter som har fått mer än en tidigare systemisk kemoterapi för avancerad eller metastaserande sjukdom;
• patienter som har fått någon annan undersöknings- eller anticancerterapi 14 dagar före inkluderingen;
• andra maligniteter, förutom adekvat behandlat basalkarcinom i huden eller in-situ livmoderhalscancer eller tillfällig prostatacancer (T1a, Gleason-poäng ≤6, PSA <0,5 ng/ml), eller någon annan tumör med en sjukdomsfri överlevnad på ≥5 år ;
• gravida eller ammande kvinnor;
• män eller kvinnor i fertil ålder som inte använder adekvat preventivmedel;
• något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som inte tillåter efterlevnad av protokoll och medicinsk uppföljning.
• dåligt kontrollerad hypertoni. Vid baslinjen definieras blodtryck >150/90 som dåligt kontrollerat.
• njurdysfunktion: kreatininclearance <40 ml/min mätt med antingen iohexolclearance eller Cr-EDTA-teknik.
• ECOG / WHO prestandastatus ≥2
• förekomst av hand-fot hudreaktion eller utslag >G1 vid inskrivning;
• känd eller misstänkt allergi mot försöksmedlet eller andra medel som ges i samband med denna prövning;
• aktuell medicinsk behandling med någon förening som förlänger QTc