Fase I-studie med sorafenib i tillegg til vinflunin i metastatisk overgangscellekarsinom i urothelial-kanalen (VINSOR)

Inklusjonskriterier:

• underskrevet informert samtykke;
• histologisk bekreftet overgangscelle (ren eller blandet histologi inkludert overgangscellekarsinom er tillatt) karsinom i urothelialkanalen;
• pasienter som har mottatt neoadjuvant eller adjuvant platinaholdig kjemoterapi og som er diagnostisert med lokoregional tilbakevendende eller metastatisk sykdom før eller ved det 6-måneders besøket, er kvalifisert eller
• pasienter som har mottatt palliativ platinaholdig kjemoterapi og som er diagnostisert med progresjon før eller ved det 6-måneders besøket, er kvalifisert eller
• pasienter som har kontraindikasjon mot platinaholdig kjemoterapi;
• tidligere systemisk kjemoterapi må ha blitt stoppet 14 dager før inkludering med restitusjon (G1 eller mindre) fra enhver behandlingsrelatert toksisitet;
• målbar og/eller ikke-målbar sykdom ved bruk av RECIST og definert som: Målbar sykdom: lesjoner som kan måles i minst én dimensjon og som ikke tidligere er bestrålet. Lengste diameter 20 mm med konvensjonelle teknikker eller 10 mm med spiral CT-skanning eller MR. Ikke-målbar sykdom: lesjoner som ikke tidligere har blitt bestrålt, eller lengste diameter <20 mm med konvensjonelle teknikker eller <10 mm med spiral CT-skanning eller MR, eller virkelig ikke-målbare lesjoner inkludert beinlesjoner, ascites, pleural/perikardiell effusjon, og lymfangitt cutis/pulmonitt;
• alder 18 til 80 år;
• ECOG / WHO ytelsesstatus (PS) ≤1;
• hematologisk funksjon: hemoglobin ≥100 g/L absolutt nøytrofiltall 1,0 x LL (nedre grense for normalverdi) blodplater 100 x 109/L;

• leverfunksjon: bilirubin <1,5 x ULN*, transaminaser <2,5 x ULN*

  *ULN = øvre grense for normalverdi

• nyrefunksjon: kreatininclearance 40 ml/min (målt ved enten iohexol-clearance eller Cr-EDTA-teknikk);
• Klinisk normal hjertefunksjon basert på ejeksjonsfraksjon (LVEF vurdert av MUGA eller ECHO, LVEF ≥50%);
• i stand til å svelge og beholde orale medisiner;
• tidligere behandlingsrelatert toksisitet må være grad ≤1 på tidspunktet for inkludering og ingen tilstedeværelse av asteni, hånd-fot hudreaksjon eller utslett grad >1 (NCI CTCAE v4.0) ved registrering;
• ingen kjent eller mistenkt allergi mot undersøkelsesmidlet eller noen midler gitt i forbindelse med denne studien;

Ekskluderingskriterier:

• ikke-overgangscellekarsinom i urotelkanalen (f. rent adenokarsinom eller plateepitelkarsinom);
• tidligere behandling med vinflunin;
• diagnostiserte hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering. CT-skanning av hjernen eller MR er ikke nødvendig med mindre det er klinisk mistanke om involvering av sentralnervesystemet.
• perifer nevropati G3 (NCI CTCAE v4.0);
• historie med alvorlig eller samtidig sykdom eller ukontrollert medisinsk lidelse; enhver medisinsk tilstand som kan forverres av behandling eller som ikke kan kontrolleres: aktiv infeksjon som krever antibiotika innen 2 uker før studien ble inkludert, ustabil diabetes mellitus, ukontrollert hyperkalsemi >2,9 mmol/L (eller >G2 NCI CTCAE v4.0), samtidig kongestiv hjertesvikt NYHA (klasse III-IV) eller enhver type angina pectoris og/eller en diagnose av hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene og/eller dårlig kontrollert hypertensjon vil bli ekskludert, QTc >450 ms ved baseline, ytterligere risikofaktorer for Torsade de Pointes (hjertesvikt og hypokalemi (≥G1, dvs. P-K <LLN-2,5 mM) eller familiehistorie med langt QT-syndrom), hjertearytmier som krever antiarytmika (unntatt betablokkere eller digoksin for kronisk atrieflimmer);
• pasienter som har mottatt mer enn én tidligere systemisk kjemoterapi for avansert eller metastatisk sykdom;
• pasienter som har mottatt annen undersøkelses- eller anti-kreftbehandling 14 dager før inkluderingen;
• andre maligniteter, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalkarsinom i huden eller in-situ cervix-karsinom eller tilfeldig prostatakreft (T1a, Gleason-score ≤6, PSA <0,5 ng/ml), eller enhver annen svulst med en sykdomsfri overlevelse på ≥5 år ;
• gravide eller ammende kvinner;
• menn eller kvinner i fertil alder som ikke bruker tilstrekkelig prevensjon;
• enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som ikke tillater protokolloverholdelse og medisinsk oppfølging.
• dårlig kontrollert hypertensjon. Ved baseline er blodtrykk >150/90 definert som dårlig kontrollert.
• nyresvikt: kreatininclearance <40 ml/min målt ved enten iohexol-clearance eller Cr-EDTA-teknikk.
• ECOG / WHO ytelsesstatus ≥2
• tilstedeværelse av hånd-fot hudreaksjon eller utslett >G1 ved registrering;
• kjent eller mistenkt allergi mot undersøkelsesmidlet eller midler gitt i forbindelse med denne studien;
• gjeldende medisinsk behandling med enhver forbindelse som forlenger QTc