Estudio de fase I con sorafenib además de vinflunina en el carcinoma de células de transición metastásico del tracto urotelial (VINSOR)

Criterios de inclusión:

• consentimiento informado firmado;
• carcinoma de células de transición confirmado histológicamente (se permite histología pura o mixta que incluye carcinoma de células de transición) carcinoma del tracto urotelial;
• Los pacientes que han recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante con platino y que son diagnosticados con enfermedad locorregional recurrente o metastásica antes o en la visita de los 6 meses, son elegibles o
• los pacientes que han recibido quimioterapia paliativa con platino y que son diagnosticados con progresión antes o en la visita de los 6 meses, son elegibles o
• pacientes que tienen contraindicaciones para la quimioterapia que contiene platino;
• la quimioterapia sistémica previa debe haberse interrumpido 14 días antes de la inclusión con recuperación (G1 o menos) de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento;
• enfermedad medible y/o no medible mediante RECIST y definida como: Enfermedad medible: lesiones que pueden medirse en al menos una dimensión y que no han sido previamente irradiadas. Diámetro más largo 20 mm con técnicas convencionales o 10 mm con tomografía computarizada helicoidal o resonancia magnética. Enfermedad no medible: lesiones que no han sido previamente irradiadas, o diámetro mayor <20 mm con técnicas convencionales o <10 mm con tomografía computarizada helicoidal o resonancia magnética, o lesiones verdaderamente no medibles, incluidas lesiones óseas, ascitis, derrame pleural/pericárdico y linfangitis cutis/pulmonitis;
• 18 años hasta 80 años;
• Estado funcional (PS) ECOG/OMS ≤1;
• función hematológica: hemoglobina ≥100 g/l recuento absoluto de neutrófilos 1,0 x LL (límite inferior del valor normal) plaquetas 100 x 109/l;

• función hepática: bilirrubina <1,5 x ULN*, transaminasas <2,5 x ULN*

  *LSN = límite superior del valor normal

• función renal: aclaramiento de creatinina 40 ml/min (medido por la técnica de aclaramiento de iohexol o Cr-EDTA);
• Función cardíaca clínicamente normal basada en la fracción de eyección (FEVI evaluada por MUGA o ECHO, FEVI ≥50%);
• capaz de tragar y retener la medicación oral;
• la toxicidad relacionada con el tratamiento anterior debe ser de grado ≤1 en el momento de la inclusión y sin presencia de astenia, reacción cutánea en manos y pies o erupción cutánea de grado >1 (NCI CTCAE v4.0) en el momento de la inscripción;
• ninguna alergia conocida o sospechada al agente en investigación o cualquier agente administrado en asociación con este ensayo;

Criterio de exclusión:

• Carcinoma de células no transicionales del tracto urotelial (p. adenocarcinoma puro o carcinoma de células escamosas);
• tratamiento previo con vinflunina;
• metástasis cerebrales diagnosticadas o afectación leptomeníngea. No se requieren tomografías computarizadas o resonancias magnéticas cerebrales a menos que haya sospecha clínica de compromiso del sistema nervioso central.
• neuropatía periférica G3 (NCI CTCAE v4.0);
• antecedentes de enfermedades graves o concurrentes o trastornos médicos no controlados; cualquier afección médica que pueda agravarse con el tratamiento o que no pueda controlarse: infección activa que requiera antibióticos en las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio, diabetes mellitus inestable, hipercalcemia no controlada >2,9 mmol/L (o >G2 NCI CTCAE v4.0), Se excluirá insuficiencia cardíaca congestiva concurrente NYHA (clase III-IV) o cualquier tipo de angina de pecho y/o un diagnóstico de infarto de miocardio durante los 6 meses anteriores y/o hipertensión mal controlada, QTc >450 ms al inicio, factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes (insuficiencia cardíaca e hipopotasemia (≥G1, es decir, P-K <LLN-2,5 mM) o antecedentes familiares de síndrome de QT largo), arritmias cardíacas que requieren antiarrítmicos (excepto betabloqueantes o digoxina para la fibrilación auricular crónica);
• pacientes que hayan recibido más de una quimioterapia sistémica previa por enfermedad avanzada o metastásica;
• pacientes que hayan recibido cualquier otra terapia de investigación o contra el cáncer 14 días antes de la inclusión;
• otras neoplasias malignas, excepto carcinoma basal de piel o carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de próstata incidental (T1a, puntuación de Gleason ≤6, PSA <0,5 ng/ml) o cualquier otro tumor con una supervivencia libre de enfermedad de ≥5 años ;
• mujeres embarazadas o lactantes;
• hombres o mujeres en edad fértil que no empleen métodos anticonceptivos adecuados;
• cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que no permita el cumplimiento del protocolo y seguimiento médico.
• Hipertensión mal controlada. Al inicio del estudio, la presión arterial >150/90 se define como mal controlada.
• disfunción renal: aclaramiento de creatinina < 40 ml/min medido por la técnica de aclaramiento de iohexol o Cr-EDTA.
• Estado funcional ECOG/OMS ≥2
• presencia de reacción en la piel de manos y pies o erupción cutánea > G1 en el momento de la inscripción;
• alergia conocida o sospechada al agente en investigación o cualquier agente administrado en asociación con este ensayo;
• tratamiento médico actual con cualquier compuesto que prolongue el QTc